榄香烯乳状注射液临床配伍稳定性研究

梅冬雪，杨友剑，刘小丹，王一惠，徐文书

（大连华立金港药业有限公司，辽宁省 大连市 116000）

0 引 言

榄香烯是非细胞毒性的广谱抗肿瘤药，系从植物莪术挥发油中提取的半萜烯化合物，为国家“七五”“八五”的重点科技攻关项目成果，其主要制剂为榄香烯口服乳和榄香烯乳状注射液，临床上主要用于恶性肿瘤的治疗。

榄香烯乳状注射液原名榄香烯注射液，由我国自主研发成功，主要成分为β-榄香烯，同时含少量δ、γ 榄香烯，于1994 年作为国家二类抗肿瘤新药上市。在临床上被广泛用于治疗多种肿瘤所致恶性胸腔积液、原发性肝癌、肺癌、颅内原发及转移性恶性肿瘤，并获得了较为满意的疗效。

对榄香烯乳状注射液的临床配伍稳定性进行详尽的试验研究，不仅为临床合理用药提供依据，并且为日后榄香烯乳状注射液的再评价研究打好基础。

1 仪器与材料

1.1 仪 器

高效气相色谱仪，岛津GC-2010 PLUS。bettersize 2600 粒度分布仪，丹东百特激光粒度分析公司。

S210 pH 计，梅特勒·托利多。

1.2 材 料

丙酮，天津市科密欧化学试剂有限公司，批号20200526。

注射用水，自制。

0.9 %氯化钠注射液，浙江都邦药业股份有限公司，批号2006270505。

5%葡萄糖注射液，山东齐都药业有限公司，批号3B200714031。

20%脂肪乳注射液，四川科伦药业股份有限公司，批号B20020706CW-2。

榄香烯乳状注射液，批号2103261。

2 试验方法

榄香烯注射液规格为20 mL：0.088 g，模拟临床用药一般浓度，拟考察其在临床常用的3 种稀释剂下的配伍稳定性：0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液和20%脂肪乳注射液，规格均为250 mL。方法如下（模拟临床用药条件）。

（1） 在室温下（23±2 ℃），取80 mL 注射液（4 支） 分别溶于3 种稀释剂中配制至250 mL，静置30.0 h。

（2） 榄香烯注射液配伍稀释后进行取样，取样点设置为0、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0、24.0 和30.0 h。

（3） 在不同取样点的考察指标：外观、pH值、粒度分布、榄香烯含量和有关物质等。

3 结果与分析

3.1 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中外观随时间的变化结果

榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、20%脂肪乳注射液中，在考察的0～30.0 h 中，外观未发生明显的变化，为均匀的乳白色乳状液体，无明显的颜色变化，也无沉淀析出。

3.2 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中pH 值随时间的变化

榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，pH 值随时间的变化曲线如图1 所示。

图1 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，pH 随时间的变化曲线Fig.1 Ph curve of elemene emulsion injection in different diluents over time

由pH 值随时间变化的结果可知，榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠溶液中，pH值最低，配伍在5%葡萄糖注射液和20%的脂肪乳注射液中pH 值接近，在放置的0～30.0 h 中，0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖注射液曲线波动接近，波动最大幅度为0.06，pH值较稳定。20%的脂肪乳注射液曲线波动稍大，波动最大幅度为0.15，PH 值相对不稳定。

3.3 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中粒度分布随时间的变化结果

本实验室用Bettersize 2600 激光粒度分布仪（基于米氏散射理论的激光粒度分布仪），分别对各取样点样品的粒度进行测定，汇总做曲线图进行对比分析。

3.3.1 90%粒度范围的测定结果

Bettersize 对各取样点90%粒度范围的测定结果，榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中粒度随时间变化的曲线如图2 所示。

图2 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，粒度随时间变化的曲线Fig.2 Curve of particle size change with time for elemene emulsion injection in different diluents

由图2 可知，榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖注射液中，90%粒度范围接近，均在400 nm 左右。

配伍在20%脂肪乳注射液中，90%粒度范围相对较大，在650 nm 左右。

3.3.2 100%粒度范围的测定结果

Bettersize 对各取样点100%粒度范围的测定结果，榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，粒度随时间变化的曲线如图3 所示。

图3 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，粒度随时间变化的曲线Fig.3 Curve of particle size change with time for elemene emulsion injection in different diluents

由图3 可知，榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖注射液中，100%粒度范围接近，均在600 nm 左右。

配伍在20%脂肪乳注射液中，100%粒度范围相对较大，在2 000 nm 左右。

3.3.3 平均粒度的测定结果

Bettersize 对各取样点平均粒度的测定结果，榄香烯乳状注射液在不同试剂中粒度随时间变化的曲线如图4 所示。

图4 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，粒度随时间变化的曲线Fig.4 Curve of particle size change with time for elemene emulsion injection in different diluents

由图4 可知，榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖注射液中，平均粒度接近，均在300 nm 左右。

配伍在20%脂肪乳注射液中，平均粒度相对较大，在430 nm 左右。

3.4 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中的含量和有关物质随时间变化的结果

3.4.1 榄香烯总含量随时间变化的结果

榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中榄香烯总量随时间变化的曲线如图5 所示。

图5 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，榄香烯总量随时间变化的曲线Fig.5 Time dependent curve of total amount of elemene in different diluents of elemene emulsion injection

由图5 可知，榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖注射液中，榄香烯总含量接近。

配伍在20%脂肪乳注射液中，榄香烯总含量相对较低。在0～30.0 h 考察期，在每种稀释剂中，榄香烯的总量均比较稳定，变化波动不大。

3.4.2 β 和δ+γ-榄香烯总含量随时间变化的结果

β 和δ+γ- 榄香烯总含量随时间变化的结果，榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中β 和δ+γ 的量随时间变化的曲线如图6 所示。

图6 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，β, δ + γ 的量随时间变化的曲线Fig.6 Curve of β, δ+γ contents of elemene emulsion injection in different diluents with time

由图6 可以看出，榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖注射液中，β-榄香烯含量接近。

配伍在20%脂肪乳注射液中，β-榄香烯含量相对较低。榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖注射液、20%脂肪乳注射液中，δ＋γ 的量接近。在0～30.0 h 考察期，在每种稀释剂中，β、δ＋γ 榄香烯的量比较稳定，变化波动不大。

3.4.3 注射液中有关物质随时间变化的结果

3.4.3.1 0.96 峰＋β-丁香烯之和随时间变化的结果

0.96 峰＋β- 丁香烯之和随时间变化的结果，榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，有关物质的量随时间变化的曲线如图7 所示。

图7 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，有关物质的量随时间变化的曲线Fig.7 Time dependent curve of the amount of related substances in elemene emulsion injection with different diluents

由图7 可以看出，榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖注射液中，0.96 峰＋β-丁香烯之和接近。

配伍在20%脂肪乳注射液中，0.96 峰＋β-丁香烯之和相对较低。在0～30.0 h 考察期，在每种稀释剂中，0.96 峰＋β-丁香烯之和比较稳定，变化波动不大。

3.4.3.2 其它总杂质和最大杂质随时间变化的结果

其它总杂质和最大杂质随时间变化的结果，榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，总杂质和最大杂质的量随时间变化的曲线如图8 所示。

图8 榄香烯乳状注射液在不同稀释剂中，总杂质和最大杂质的量随时间变化的曲线Fig.8 Time dependent curves of total and maximum impurities in elemene emulsion injection with different diluents

由图8 可以看出，榄香烯乳状注射液配伍在0.9%氯化钠溶液和20%脂肪乳注射液中，总杂质和最大杂质的量接近。配伍在5%葡萄糖注射液中，总杂质和最大杂质的量高于其他2 种稀释剂。在0～30.0 h 考察期，在每种稀释剂中，总杂质和最大杂质的量比较稳定，变化波动不大。

4 结论与讨论

（1） 根据榄香烯乳状注射液质量标准的要求，选取性状、pH 值、粒度分布、含量、有关物质等几个关键质量属性作为临床配伍稳定性的考察指标，结果显示这几个关键质量属性在临床配伍考察期内，未发现明显的变化，说明榄香烯乳状注射液配伍在3 种稀释剂0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖注射液和20%脂肪乳注射液中后，在考察期内（0～30.0 h），稳定性良好，可以保证用药安全。

外观：在考察期间，榄香烯乳状注射液配伍在3 种不同稀释剂的外观没有明显变化。

pH 值：在考察期间，榄香烯乳状注射液配伍在3 种不同稀释剂的pH值较稳定，0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖注射液更好。

粒度分布：在考察期间，配伍在3 种不同稀释剂90%、100%、平均粒度较稳定，20%脂肪乳注射液下的粒度大于0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖注射液。

榄香烯含量：在考察期间，配伍在3 种不同稀释剂的榄香烯含量较稳定，变化不大，包括榄香烯总量、β-榄香烯、δ＋γ 榄香烯之和，20%脂肪乳注射液下的榄香烯总量、β-榄香烯＜0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖注射液。

有关物质：在考察期间，配伍在3 种不同稀释剂的有关物质较稳定，变化不大，包括0.96 峰＋β-丁香烯之和、其他总杂质和最大杂质的量。其中20%脂肪乳注射液下0.96 峰＋β-丁香烯之和低于其他2 种稀释剂；5%葡萄糖注射液下其他总杂质和最大杂质中，高于其他2 种稀释剂。

（2） 对于20%脂肪乳注射液下的榄香烯总量、β-榄香烯、0.96 峰＋β-丁香烯之和＜0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖注射液的问题，因在含量测定过程中，脂肪乳不容易破乳，故造成取样量较其他2 种稀释剂小，误差大，影响含量测定的结果。

本篇文章的研究不仅为榄香烯乳状注射液临床配伍用药安全提供充足的数据支持，而且为乳状注射液产品同类研究提供了研究方法和思路，具有很大的借鉴意义。