克立硼罗软膏联合度普利尤单抗注射液治疗特应性皮炎的疗效分析及对血IgE、EOS 水平的影响

于浩淼，夏群力

特应性皮炎（AD）是以湿疹性皮疹、皮肤干燥及剧烈瘙痒为主要临床特征的慢性炎症性皮肤疾病，以儿童和青少年多见，目前病因尚不明确，可能与遗传、免疫异常及皮肤屏障受损有关[1-2]。AD 发作时严重影响患者的日常生活，可采用对应的治疗措施缓解或短期治愈，但复发率较高，周而复始对患者的身心影响较大。近年，随着对AD 的深入研究，针对特定炎性因子的外用药物克立硼罗软膏和生物制剂度普利尤单抗注射液被批准用于治疗AD，临床已分别证实两者在AD 患者中的应用效果[3-4]。但两者治疗疗程较长，部分患者不能坚持治疗，影响临床疗效。本研究收集中重度AD 患者进行前瞻性研究，探讨两者合用的有效性及安全性，为临床诊疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性收集2020 年8 月至2022 年8 月上海交通大学医学院附属瑞金医院舟山分院皮肤科收治的80 例中重度AD 患者。纳入标准：（1）符合AD 诊断标准[5]；（2）年龄≥6 岁；（3）本次治疗前4 周内未使用糖皮质激素或免疫抑制剂；（4）AD患者整体评价（IGA）评分≥3 分；（5）患者及家属对本研究治疗方案知晓且同意参加，签署书面同意书。排除标准：（1）哺乳期或妊娠期女性；（2）寄生虫感染；（3）合并其他过敏性疾病、肿瘤患者或血液系统障碍疾病及肝肾功能障碍。按简单随机法分为观察组和对照组，各40 例。观察组男19 例，女21 例；年龄6 ～22 岁，平均（13.9±3.8）岁；平均病程（2.72±1.04）年；对照组男22例，女18例；年龄6～23岁，平均（14.5±3.9）岁；平均病程（3.14±1.12）年。两组一般资料差异无统计学意义（P ＞0.05）。本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院舟山分院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法 对照组使用度普利尤单抗注射液（法国Sanofi Winthrop Industrie，注册证号S20200017，300 mg/支）皮下注射，首次负荷剂量为600 mg，后续持续用量为300 mg，每2 周1 次。观察组使用克立硼罗软膏联合度普利尤单抗注射液治疗，度普利尤单抗注射液使用方法同对照组，克立硼罗软膏（美国Pharmacia and Upjohn Company LLC，国药准字HJ20200022，浓度：2%）使用前清洗患处，干燥后，用棉签蘸取膏体，以3 mg/cm2的标准涂抹患处，轻柔按摩吸收，每天2次。两组均嘱每天至少使用1 次润肤剂以保护皮肤屏障，均持续使用12 周。

1.3 观察指标

1.3.1 皮肤状况评估 于治疗8、12 周后评估皮损情况，包括湿疹面积和严重程度指数（EASI）[6]，瘙痒程度采用瘙痒峰值数字评定量表（NRS）[7]和AD 积分（SCORAD）[8]。EASI 分为红斑、硬肿/丘疹、表皮剥落、苔藓化，每项评分0 ～3 分，0 分（无）、1 分（轻度）、2 分（中度）、3 分（重度）。NRS 指患者在此时间点前24 h 内最严重的瘙痒程度，评分0 ～10 分，越高瘙痒程度越重。SCORAD内容包括受累面积（A）、临床特征（B）（红斑/颜色加深、水肿/丘疹、渗出/结痂、剥蚀、苔藓化/痒疹、干燥）及患者瘙痒和睡眠质量自评（C）3 个方面，SCORAD=A/5+7×B/2+C，评分0 ～103 分。分数越高，说明AD 程度越严重。

1.3.2 临床疗效评价 与治疗前相比，SCORAD 评分下降90%以上，且瘙痒症状完全消失为临床治愈；SCORAD评分下降60%～90%，瘙痒症状有明显改善为显效；SCORAD 评分下降20%～59%，瘙痒症状有好转为有效；SCORAD 评分下降20%以下，瘙痒症状无好转为无效[9]。

1.3.3 血清学指标 于治疗前、治疗8 和12 周后分别抽取患者空腹静脉血检测免疫球蛋白E（IgE）、嗜酸性粒细胞（EOS）、白细胞介素（IL）-13 及IL-4 水平。

1.3.4 生活质量评分 治疗12 周后，评估患者疾病相关生活质量，采用皮肤病相关生活质量指数（DLQI）[10]评估，其中含有10 项与皮肤病变相关的日常生活方面，评价近1 周内对患者生活的影响，总分0 ～28 分，分数越高，提示影响越大。

1.3.5 不良反应 包括结膜炎、发烧、皮肤刺痛及荨麻疹等。

1.4 统计方法 采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用独立样本t 检验；重复测量数据采用方差分析，两两比较采用LSD-t 检验；计数资料采用2检验。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后皮肤状况评估比较 治疗8、12周后，两组EASI、NRS、SCORAD评分均较治疗前下降（F≥298.70，均P ＜0.05），观察组治疗后各时间点均低于对照组（均P ＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后皮肤状况评估比较 分

2.2 两组临床疗效比较 观察组临床治愈14 例，显效17 例，有效6 例，无效3 例，总有效率为92.50%；对照组临床治愈9 例，显效15 例，有效5 例，无效11例，总有效率为72.50%；观察组总有效率高于对照组（2=5.541，P ＜0.05），见图1 ～2。

图1 经度普利尤单抗注射液治疗前后对比图

图2 经克立硼罗软膏联合度普利尤单抗注射液治疗前后对比图

2.3 两组血清学指标水平比较 治疗8 周和12 周后，两组IgE、EOS、IL-13、IL-4 水平均较治疗前下降（F≥201.600，均P ＜0.05），但两组各时间点IgE、EOS、IL-13、IL-4 水平差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表2。

表2 两组血清学指标水平比较

2.4 两组生活质量评分比较 对照组DLQI评分治疗前（16.26±3.84）分，治疗后（5.26±1.24）分；观察组DLQI评分治疗前（16.17±3.84）分，治疗后（4.96±1.12）分；观察组治疗后DLQI 评分低于对照组（t=2.271，P ＜0.05）。

2.5 两组不良反应比较 对照组治疗期间出现5 例不良反应，包括2 例结膜炎，3 例一过性低烧，总不良反应发生率为12.50%；观察组出现7 例不良反应，包括3 例一过性荨麻疹，2 例结膜炎，2 例一过性低烧，总不良反应发生率为17.50%。两组不良反应发生率差异无统计学意义（2=0.392，P ＞0.05）。

3 讨论

AD 常见于儿童和青少年，病因尚不明，目前认为可能与遗传、皮肤屏障受损、免疫功能抑制及生活环境有关[11]。发作时，患处瘙痒剧烈，对患者的日常生活、工作及学习等活动影响较大，可利用糖皮质激素、润肤剂、免疫抑制剂或口服组胺类药物进行症状缓解，但易复发，对患者身心不利，尤其是儿童和青少年患者，对其生长发育也有一定的不良影响。随着AD 发病机制的不断深入研究，抑制特异性炎性因子的药物克立硼罗软膏和度普利尤单抗注射液被批准用于临床治疗，经临床研究验证，确有较好的疗效[12-13]。但单一药物治疗疗程较长，部分患者不能坚持，导致临床效果不满意，故本研究对两者合用的临床效果进行观察，或可缩短治疗时间。

本研究结果显示，治疗后两组EASI、NRS、SCORAD 评分均较治疗前下降，说明两种治疗方案均可有效缓解患者的临床症状，改善患者皮肤状态。观察组治疗后各时间点EASI、NRS、SCORAD 评分均低于对照组（均P ＜0.05）；观察组总有效率优于对照组（P ＜0.05）。这提示联合治疗的效果更好。分析其原因可能是磷酸二酯酶（PDE-4）在AD 患者中存在高表达状态，PDE-4 可通过分解环磷酸腺苷（cAMP）来促进炎性因子分泌，克立硼罗可与催化PDE-4 的位点进行结合，抑制PDE-4 活性，间接促进cAMP 分泌，控制炎症发展，外用有调节皮肤免疫功能的作用，促进皮损恢复，缓解患者症状。度普利尤单抗具有抑制Th2 细胞介导炎症反应的作用，可在短期内快速缓解患者的瘙痒症状，且可有效修复皮损，提高皮肤屏障，促进患者恢复。两者虽介导的机制不一，但均可对患者的皮肤状态进行改善，缓解患者症状，促进患者恢复，两者合用具有协同作用。

IgE 和EOS 水平高表达是AD 的特异性表现，与疾病严重程度相关[14]。有研究认为过敏原接触皮肤，导致调节性T 细胞功能和数量发生变化，对Th2细胞抑制作用减弱，此时Th2 细胞亢进，诱导一系列变态炎性反应，其中IL-13、IL-4 是Th2 细胞引导分泌的关键炎性细胞因子，均可刺激B细胞的增生，合成IgE，血清IgE 水平升高，刺激EOS 增多，炎性因子分泌过盛是诱发AD 发生的重要环节[15]。且有研究报道IL-13、IL-4 炎性细胞因子可能在AD 发病过程中起着关键性的作用[16]。本研究结果显示，治疗后两组IgE、EOS、IL-13、IL-4 水平均有下降，可能与克立硼罗和度普利尤单抗均具有抑制炎性介质的作用有关。克立硼罗的化学结构是一种苯氧基苯并恶硼烷，主要作用于PDE-4，抑制PDE-4 的活性，可有效阻断IL-4、IL-13 及干扰素 等炎性细胞因子的释放。而度普利尤单抗属于IgG4 单克隆抗体，可有效结合IL-4R ，阻断IL-4、IL-13 信号传导，抑制IL-4、IL-13 分泌。IL-13、IL-4 降低可减少EOS 聚集，间接降低IgE 水平。两组治疗后IgE、EOS、IL-13、IL-4 水平差异均无统计学意义（均P ＞0.05），这可能与克立硼罗为外用药膏，且不含激素，对血清学指标影响不大有关，仍需设计更优的实验进行验证。本研究结果显示，观察组治疗后生活质量评分优于对照组，且不良反应发生情况差异吴统计学意义（P＞0.05），这说明联合治疗的有效性和安全性均较好。但本研究样本选自同一中心，且样本量较少，或具有选择局限性，今后需纳入更多样本进一步验证。