肉毒毒素对面肌痉挛治疗的研究进展

王鑫浩 杨晓莉

【摘 要】面肌痉挛是由一侧面神经支配的肌肉的不自主、不规则、阵挛性或紧张性收缩。随着病情的进展，面肌痉挛症状加重可能会影响患者的日常生活，进而对患者的情绪产生负面影响，对面肌痉挛的治疗是很有必要的。肉毒毒素的注射作为一种安全、有效的治疗方法，可以在3-6个月内改善患者面肌痉挛症状。 本文通过对面肌痉挛的诊断及对生活的影响、肉毒毒素对面肌痉挛的治疗方法及原理进行总结，并结合肉毒毒素疗效评估在面肌痉挛的进展进行论述，为肉毒毒素治疗面肌痉挛的疗效评估提供参考。

【关键词】肉毒毒素；面肌痉挛；注射治疗

中图分类号：R622 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2023）10-0050-04

Research Progress of Botulinum Toxin in the Treatment of Hemifacial Spasm

WANG Xin-hao1， YANG Xiao-li2

（1.School of Clinical Medicine， Qinghai University， Xining 810000， Qinghai， China； 2.Department of Neurology， Qinghai Provincial Peoples Hospital， Xining 810000， Qinghai， China）

【Abstract】Hemifacial spasm is an involuntary， irregular， clonic or tonic contraction of the muscles innervated by one side of the facial nerve. With the progress of the disease， the aggravation of hemifacial spasm symptoms may affect the daily life of patients， which in turn has a negative impact on the patients mood. It is necessary to treat hemifacial spasm. As a safe and effective treatment， botulinum toxin injection can improve the symptoms of hemifacial spasm within 3-6 months. This article summarizes the diagnosis of hemifacial spasm and its impact on life， the treatment methods and principles of botulinum toxin on hemifacial spasm， and discusses the progress of botulinum toxin efficacy evaluation in hemifacial spasm， so as to provide reference for the efficacy evaluation of botulinum toxin in the treatment of hemifacial spasm.

【Key words】Botulinum toxin； Hemifacial spasm； Injection treatment

面肌痙挛（hemifacial spasm）是由一侧面神经支配的肌肉的不自主、不规则、阵挛性或紧张性收缩。该病起病是不对称的，只涉及一只眼睛的眼轮匝肌，为间歇性的强迫闭眼，运动方向为眼尾，然后扩散到其他面部肌肉，双侧疾病很罕见。国外有研究发现，每10万人中约有10例面肌痉挛的患者，男女比例约为1∶2[1]。日常生活中，这种间歇性收缩导致的突然地不自主地闭眼，可能会导致患者尴尬，甚至影响患者的生活质量，所以对面肌痉挛的治疗是非常必要的[2]。基于此，本文就面肌痉挛的诊断及对生活的影响、肉毒毒素对面肌痉挛的治疗方法及原理进行总结，以期为临床治疗提供一定参考。

1 面肌痉挛

1.1 面肌痉挛的诊断 面肌痉挛是一种慢性疾病，临床症状为由一侧面神经支配的肌肉出现的不自主的强直性和阵挛性收缩。面肌痉挛可分为原发性的面肌痉挛和继发于面神经损伤的面肌痉挛，原发性面肌痉挛比继发性面肌痉挛约为4∶1[3]。目前已经被提出的理论包括：外周理论，即相邻神经元之间脉冲的触觉传递导致异常放电；核起源理论，即由于外周损伤的刺激反馈，面部运动核的过度兴奋是主要原因[2]。

原发性面肌痉挛是由于脑干根出口区面神经的压迫，通常是由一个扩张或异常的血管压迫所致。原发性面肌痉挛发病的平均年龄从50～60岁不等，通常是散发性的，也有少数家族性病例。原发性面肌痉挛的诊断主要是基于临床识别。此外，还有详细的病史和神经系统检查，以排除任何可能提示潜在继发原因。目前，可用的诊断检查包括肌电图和脑磁共振。继发性面肌痉挛可由多种因素所致，例如：脑膜瘤、蛛网膜囊肿、脂肪瘤、创伤等。对于继发性面肌痉挛患者，对其原发疾病的治疗是重点[1]。面肌痉挛的临床表现一般为最初面部的上半部分开始收缩，随着时间的推移逐渐扩散到面部的下半部分，即口周肌肉，最终可以发展到颈阔肌[4]。面肌痉挛的收缩较为典型的特点是在睡眠中可持续存在，这可能会使患者出现睡眠紊乱和失眠，大大增加了疾病的发病率[5]。

1.2 面肌痉挛对生活的影响 面肌痉挛不仅改变了患者的面部外观，还对患者的生活质量造成了严重影响。面部肌肉的不自主收缩不仅会导致患侧的病理性运动，同时健侧面部肌肉会出现代偿性运动，可能会导致额面部皱纹加深，鼻偏斜，鼻唇沟突出，口周不对称，嘴角外侧上抬等症状，且会随着年龄的增长不断加重。最终可能会导致视力受损、疼痛，甚至突然丧失深感觉[6]。这种面部的不对称，严重影响了患者的自信，同时还影响着患者的生活质量。有研究发现[2]，临床症状会对面肌痉挛患者的生活产生不利影响，同时发现抑郁和焦虑在面肌痉挛的患者中比在正常人群中更为多见。

2 肉毒毒素的治疗

2.1 肉毒毒素的种类 肉毒毒素是由肉毒梭菌产生的，通过抗原分为A、B、C、D、E、F、G和H八大类，目前世界范围内获批使用于颈椎肌张力障碍的有A型肉毒毒素和B型肉毒毒素[4，7，8]，B型肉毒毒素在更高剂量下比A型肉毒毒素更有效，但注射比A型肉毒毒素更痛苦[9]。四种A型肉毒毒素（美国保妥适A型肉毒毒素、德国西马A型肉毒毒素、阿波A型肉毒毒素和中国兰州衡力A型肉毒毒素）被批准用于眼睑痉挛和局灶性肌张力障碍、痉挛、偏面肌痉挛、多汗症等疾病[1，9]。仅有少数研究发现疗效保妥适优于阿波，西马优于保妥适，主要体现在主观认为的症状改善和效果持续时间，多数研究比较四种A型肉毒毒素在疗效和安全性方面无明显差异[1]。

2.2 肉毒毒素治疗原理 肉毒毒素是一种强效的生物毒素，为一种双链多肽，包括一个重链和一个轻链，轻链为一种锌蛋白酶。肉毒毒素作用于神经肌肉连接处的突触前区域，抑制乙酰胆碱的释放，从而导致相关肌肉的功能性可逆性瘫痪。主要的机制为肉毒毒素经内吞与突触囊泡蛋白结合，细胞质中的轻链被释放，切割蛋白键位，阻止神经递质的释放，从而导致了神经麻痹。肉毒毒素所诱导的神经麻痹是可逆的、局部的和剂量依赖性的[4，10]。

2.3 A型肉毒毒素注射位置及剂量 症状轻微的面肌痉挛患者中，一般眼轮匝肌的治疗就能够控制肌肉收缩，甚至控制面部的下半部分，可能是由于上部肌肉触发痉挛的降低或A型肉毒杆菌毒素的扩散[1，10]。此类患者眼轮匝肌注射与眼睑痉挛相似，在眼轮匝肌下部注射就足以控制症状。仍有研究发现[11]，睑板前部分注射可能比眼轮匝肌注射效果更好。若面部下半部肌肉出現严重的痉挛，建议针对面部下半部肌肉进行更广泛的治疗。有研究发现[9]，双侧A型肉毒杆菌毒素注射方法优于经典的单侧注射，第2个月双侧患者主观满意度86%，单侧70%，说明联合治疗的效果更好。面肌痉挛患者推荐每周期剂量2.5～43 U，在此剂量下面肌痉挛患者副作用一般较轻微，可能会出现干眼症、口腔下垂和上睑下垂等症状。大部分患者在下眼睑注射后可能会出现复视的情况，但未找到明确证据与注射药物种类有关，同时目前研究未发现下眼睑注射药物与未注射药物的患者疗效有所差异，而下眼睑注射25 U后，患者复视率明显升高，所以应避免或减少该部位的注射[11-13]。

3 A型肉毒毒素治疗面肌痉挛的效果

3.1 A型肉毒毒素的优势 A型肉毒毒素对于面肌痉挛的治疗是得到世界范围内的认可的，疗效可持续3～6个月[3，14，15]。注射A型肉毒毒素可能有助于面神经损伤的继发性面肌痉挛患者的受损神经的恢复和被控制肌肉的训练[16]。另一项为期10年的随访研究报告称，A型肉毒毒素可以长期内有效地诱导面肌痉挛患者症状的持续缓解，只有轻微和短暂的不良反应；因此A型肉毒毒素的注射可以作为面肌痉挛患者治疗的长期手段[14，15]。

3.2 A型肉毒毒素的不足 A型肉毒杆菌毒素注射治疗面肌痉挛为有创操作，创口会有短暂的瘀伤，肉毒素的注射可能导致肉眼可见的面部不对称，同时可能伴有不良反应，包括轻度面瘫（23%）、复视（17%）和上睑下垂（15%），也有调查发现约14%的患者在注射后24 h内出现流感样症状。A型肉毒毒素作为一种生物毒素，通过麻痹神经来改善面部功能，需要间隔3～6个月重复注射，回复率约为97%，需要长期随访[1，6]。

3.3 A型肉毒毒素疗效评分及影响因素

3.3.1客观评分及因素 对于A型肉毒毒素治疗面肌痉挛患者疗效的不同的客观因素，首先考虑皮肤局部温度和注射肌肉的活性[1]。其次，A型肉毒毒素的剂量、医师的注射技术以及对患者的个性化治疗周期都会影响疗效，尤其是对于大剂量和频繁注射的患者进行治疗，注射周期过短可能促成抗肉毒毒素抗体的形成，难以达到最佳疗效[17，18]。在现有的临床量表中，半面肌痉挛分级量表被认为是一种客观、快速、可靠的评估面肌痉挛的工具，包括定位、强度和频率，定位：体征为孤立的上面部或下面部肌肉不自主跳动为1分，上、下面部肌肉都不自主跳动为2分；强度：体征为单次不自主跳动为1分，连续不自主跳动为2分；频率：由运动激活引起的肌肉不自主跳动为1分，当体征为自发性不自主跳动时，跳动时间小于评估时间的50%，评为3分，跳动时间大于评估时间的50%，评为5分；总评分最高为9分，评估时间为90 s。通过运动体征评分，监测A型肉毒毒素治疗的疗效[19]。

3.3.2主观评分及因素 有研究表明[2]，面肌痉挛患者在人际敏感性、恐惧症、焦虑、抑郁、躯体化等方面的平均得分明显高于健康人，而A型肉毒毒素治疗后的躯体化、人际关系敏感性、抑郁、焦虑、恐惧症评分均有显著改善[20]。有动物实验研究发现[21]，将A型肉毒毒素注射在动物面部，可以增加下丘脑的5-羟色胺水平以及纹状体中去甲肾上腺素的浓度，而这两个物质参与了情绪以及注意力、警觉性、焦虑、睡眠的调节，由此可推断，这可能是面部注射A型肉毒毒毒素的注射改善面肌痉挛患者的情绪一大原因。另外，不仅A型肉毒毒素的注射影响着患者的情绪，同时患者的情绪也影响着患者对A型肉毒毒素疗效的主观感受[22]。有研究表明[23]，患者对疾病严重程度的主观感受不是主要由客观运动症状所导致的，而是主要由情绪变化决定的，患者的主观感受与A型肉毒毒素治疗的效果有重要影响。A型肉毒毒素的治疗与面肌痉挛患者的主观感受息息相关，其治疗结果受患者地位、心理的影响，有研究曾使用SF-36（健康状况调查问卷）评估面肌痉挛患者，发现SF-36对于面肌痉挛患者的评估不够精简，目前大多数研究使用的是从中提炼出来的7个问题，总结为HFS-7（面肌痉挛患者生活质量量表-7），HFS-7主要评估的患者生活质量，与症状无关，主要包括：驾驶困难、阅读困难、看电视/电影有困难、感觉抑郁、避免眼神接触、感到尴尬、担心别人对你的反应，由患者主观打分，从0～4分，分别表示“没有、很少出现、偶尔出现、经常出现、总是出现”，该量表是一个主观评估量表[19]。同时也可以应用抑郁和焦虑筛查的自评量表（HADS-D）、康奈尔医学指数（CMI）自我评估问卷检测面肌痉挛患者的心理健康状况[2，23]。

由于眼睛的痉挛仍是面肌痉挛患者尴尬的来源，相对于脸颊的治疗，对眼睛痉挛的治疗通常可以更有效地治疗面肌痉挛症状，这些情绪因素对面肌痉挛患者对疾病严重程度或治疗成功的认知有重要影响，故有研究制定新的面肌痉挛评分量表，量表分为两部分，第一部分为临床部分，第二部分为主观部分。临床部分结合了扬科维克评分量表和半面肌痉挛分级量表；主观部分涵盖了健康相关的生活质量量表和面肌痉挛患者生活质量量表-7，將问题划分为身体综合评分和心理综合评分，用视觉模拟量表来评定，范围为0～100%，研究表明新的面肌痉挛评分量表具有良好的内部一致性、较高的重现性和稳定性，即使是通过电话进行评估，也可以提供了与面对面访谈一样的可靠结果，一定程度上有利于医生对患者病情的评估[24]。

4 总结

A型肉毒毒素对面肌痉挛患者疗效是值得肯定的。对于口服药物不能有效缓解症状的部分患者或随着病情进展、症状加重影响日常生活的患者，可以在评估后予以A型肉毒毒素的注射治疗。就目前临床研究来看，A型肉毒毒素的注射治疗操作风险低，治疗周期在3～6个月，在此期间疗效稳定，不良反应轻微，且一般为可逆的。随着评估量表的完善，医师随访更加便利，有助于医师随时了解患者病情，及时治疗或缓解不良反应，A型肉毒毒素的疗效判定很大一部分为患者的主观感受，受情绪影响较大，提高患者就诊体验，达到最优治疗效果尤为重要，最优治疗效果主要体现在患者面肌痉挛得到改善，同时不影响面部美观，尽量保证患者注射后面部对称。这就要求医生对于不同程度面肌痉挛的患者应注意个性化治疗，制定适合患者的注射方案，包括注射部位，注射剂量，进针深度等。

参考文献

[1] Tambasco N，Filidei M，Nigro P，et al.Botulinum Toxin for the Treatment of Hemifacial Spasm： An Update on Clinical Studies[J].Toxins （Basel），2021，13（12）：881.

[2] Wei JS，Hu X，Xia L，et al.Evaluation of the effect of botulinum toxin A on the physical and mental health of patients with hemifacial spasm[J].Neurología，2022.

[3] Chaudhry N，Srivastava A，Joshi L.Hemifacial spasm： The past，present and future[J].J Neurol Sci，2015，356（1-2）：27-31.

[4] Duarte GS，Rodrigues FB，Castel？o M，et al.Botulinum toxin type A therapy for hemifacial spasm[J].Cochrane Database Syst Rev，2020，11（11）：CD004899.

[5] Incirli SU，Yilmaz R，Akbostanci MC.Hemifacial spasm in sleep–A polysomnographic study[J].Journal of Clinical Neuroscience，2019，64：160-162.

[6] Karapantzou C，Vale JP，Haubner FJ，et al.Bilateral Approach with Botulinum Toxin Type A Injections in Patients with One-Sided Facial Hyperkinetic Movements[J].Archives of Clinical and Medical Case Reports，2022，6（2）：149-172.

[7] Ty？lerowicz M，Kiedrzyńska W，Adamkiewicz B，et al.Cervical dystonia—improving the effectiveness of botulinum toxin therapy[J].Neurologia i Neurochirurgia Polska，2020，54（3）：232-242.

[8] Anandan C，Jankovic J.Botulinum toxin in movement disorders： an update[J].Toxins，2021，13（1）：42.

[9] Bentivoglio AR，Del Grande A，Petracca M，et al.Clinical differences between botulinum neurotoxin type A and B[J]. Toxicon，2015，107（Pt A）：77-84.

[10] Raman S，Yamamoto Y，Suzuki Y，et al.Mechanism and clinical use of botulinum neurotoxin in head and facial region[J].Journal of Prosthodontic Research，2023，32（1）：238.

[11] Herrero-Infante Y，Rodríguez-Sanz A，Má？ez-Miró J，et al.Hemifacial spasm through the last three decades： From etiology to efficacy and safety of long-term botulinum toxin treatment[J].Clin Neurol Neurosurg，2021，203：106555.

[12] Gutierrez SAS，Yu JRT，Yalung PM，J，et al.Real-world experience with botulinum toxin A for the treatment of hemifacial spasm： A study of 1138 injections[J].Clin Neurol Neurosurg，2021，205：106632.

[13] Guntinas-Lichius O，Glowka TR，Angelov DN，et al.Improved functional recovery after facial nerve reconstruction by temporary denervation of the contralateral mimic musculature with botulinum toxin in rats[J]. Neurorehabilitation and Neural Repair，2011，25（1）：15-23.

[14] Tambasco N，Simoni S，Sacchini E，et al.Validation of the Hemifacial Spasm Grading Scale：a clinical tool for hemifacial spasm[J].Neurological Sciences，2019，40：1887-1892.

[15] de Maio M，Bento R F.Botulinum toxin in facial palsy： an effective treatment for contralateral hyperkinesis[J].Plastic and reconstructive surgery，2007，120（4）：917-927.

[16] Guntinas-Lichius O， Glowka TR， Angelov DN， et al.Improved functional recovery after facial nerve reconstruction by temporary denervation of the contralateral mimic musculature with botulinum toxin in rats[J]. Neurorehabil Neural Repair，2011，25（1）：15-23.

[17] Kroumpouzos G， Kassir M，Gupta M，et al.Complications of botulinum toxin A： an update review[J].Journal of Cosmetic Dermatology，2021，20（6）：1585-1590.

[18] Bellows S，Jankovic J.Immunogenicity associated with botulinum toxin treatment[J].Toxins，2019，11（9）：491.

[19] Tambasco N，Simoni S，Sacchini E，et al.Validation of the Hemifacial Spasm Grading Scale：a clinical tool for hemifacial spasm[J].Neurological Sciences，2019，40：1887-1892.

[20] Wang C，Zhu X，Xia L，et al.Botulinum toxin A improves psychological distress in patients with hemifacial spasm[J]. Acta NeurologicaBelgica，2021：1-7.

[21] Ibragi？ S，Matak I，Dra？i？ A，et al.Effects of botulinum toxin type A facial injection on monoamines and their metabolites in sensory， limbic and motor brain regions in rats[J].Neuroscience Letters，2016，617：213-217.

[22] Yuksel B，Genc F，Yaman A， et al.Evaluation of stigmatization in hemifacial spasm and quality of life before and after botulinum toxin treatment[J].Acta Neurolo gicaBelgica，2019，119：55-60.

[23] W？llner J，Weise D，Leplow B.Subjective versus objective symptom intensities ratings in cervical dystonia and hemifacial spasm across a botulinum neurotoxin cycle[J]. Brain and Behavior，2021，11（3）：e02023.

[24] Wabbels B， Yaqubi A. Validation of a new hemifacial spasm grading questionnaire （HFS score） assessing clinical and quality of life parameters[J].J Neural Transm（Vienna），2021，128（6）：793-802.

編辑 柴泛宇