代谢异常与原发性干燥综合征患者合并2型糖尿病风险的剂量-效应关系

李梦依 罗强 张艺文 秦地茂 汪汉

(西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心内科 成都市心血管病研究所,四川 成都 610031)

原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome,pSS)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。美欧共识小组(American-European Consensus Group)标准[1]显示,pSS的患病率约占全球人数的0.5%,与类风湿性关节炎大致类似[2-3]。尽管过去几十年来对pSS的治疗策略有了很大的改善,但pSS仍造成了沉重的疾病负担。除累及相关腺体外,pSS还可累及全身多个组织和器官,一项随访约10年的前瞻性队列研究[4]指出,心血管事件是pSS患者目前主要的死亡原因。传统的心血管危险因素可能是心源性死亡的主要危险因素之一,如2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)等代谢因素,控制pSS患者的血糖水平可能是预防心血管事件有效的手段[5-6]。因此,关注pSS-T2DM这类人群有较大的临床意义。

在普通人群中,血压、血糖、血脂等的代谢异常是T2DM的独立危险因素,也可能增加pSS-T2DM患者发生心血管疾病的风险。因此,控制这些代谢异常对于降低pSS-T2DM患者心血管疾病风险极其重要。由于中国医疗资源的不平衡,代谢异常通常得不到很好的控制。一项多中心研究[7]显示,中国T2DM患者的血脂异常患病率较高(67.1%),但知晓率、治疗率和控制率相对较低(分别为68.7%、55.9%和39.5%)。同样,针对T2DM患者中高血压的管理也不理想[8]。因此,笔者回顾了2009年1月1日—2020年12月31日成都市第三人民医院收治的pSS-T2DM患者,旨在评估这些患者T2DM的可能影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2009年1月1日—2020年12月31日在成都市第三人民医院住院就诊的pSS患者,共737例,其中pSS-T2DM患者195例。将来本院的体检人群作为对照组。病例组纳入标准:(1)所有患者年龄≥18岁,无糖尿病家族史;(2)无心搏骤停、休克、恶性肿瘤、严重的心功能不全或心力衰竭、艾滋病、冠状动脉疾病、腔隙性脑梗死、脑出血和重叠综合征等疾患;(3)所有纳入的pSS患者T2DM的病程要短于pSS病程。对照组纳入标准:(1)无糖尿病家族史;(2)无糖尿病、冠状动脉疾病、腔隙性脑梗死、脑出血、恶性肿瘤和重叠综合征等病史。经纳入排除筛选标准后,最终纳入pSS-T2DM患者55例,pSS患者400例,对照组2 000例,并采用倾向得分匹配进行1：2：2匹配[9],最终入选55例pSS-T2DM患者,110例pSS患者以及110例体检人群。

1.2 方法

回顾性查阅电子病历,收集所有患者的一般资料和实验室检查指标,其中一般资料包括性别、年龄、收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、吸烟史、高血压病史,服用抗高血压药、治疗糖尿病或抗风湿药的情况。吸烟者被定义为经常吸烟至少1年且仍在吸烟的患者,而不吸烟者被定义为那些没有吸烟的患者。实验室检查指标包括C反应蛋白、血沉、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、心房钠尿肽、同型半胱氨酸、胱抑素C、游离脂肪酸、纤维连接蛋白、白蛋白、总蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B、磷酸肌酸激酶、钙离子、肌酐、尿酸、尿素、直接胆红素、间接胆红素、总胆红素、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、抗ANA抗体、抗dsDNA抗体、抗SSA/Ro抗体和抗SSB/La抗体等,所有检查操作均由本院检验科人员进行。

1.3 诊断标准

所有pSS患者均符合2002年修订版的pSS国际诊断标准。T2DM诊断依据:(1)既往被确诊为T2DM;(2)正在服用降血糖药;(3)空腹血糖>7.0 mmol/L,随机血糖>11.1 mmol/L。高血压诊断依据[10]:(1)未使用抗高血压药的情况下,SBP≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和/或DBP≥90 mm Hg;(2)目前血压<140/90 mm Hg,但既往诊断为高血压并服用抗高血压药。

1.4 统计学分析

采用SPSS(V.22.0,IBM公司,Armonk,美国纽约)和R3.5.1软件进行分析。连续变量若符合正态分布则表示为平均值±标准差,通过单因素方差分析比较基线特征差异,随后在有统计学意义的情况下,使用Fisher最小显著差异策略进行后检验,不符合则表示为中位数及四分位数间距,通过Mann-WhitneyU非参数检验比较基线特征差异。分类变量用频率(百分比)表示,通过χ2检验比较病例组与对照组的基线特征差异。随后进一步使用单因素和多因素logistic回归分析,评估纳入变量与T2DM之间的关系,以P<0.05为差异具有统计学意义。

限制性立方样条曲线能描述自变量与因变量之间的剂量-效应关系。基于本研究的logistic回归模型,笔者采用限制性立方样条曲线描述代谢因素与T2DM发病之间的剂量-效应关系[11]。调整后的协变量包括年龄、性别和其他潜在的混杂因素,常用样条节的数量为3(5、50和95百分位),并最终由Akaike信息标准评估模型拟合优度。然后进行总体关联性和非线性关联检验。如对指标和T2DM风险之间的总体关联性的检验具有统计学意义,则该指标与T2DM显著相关。此外,如对非线性关联的测试显示P>0.05,则关联具有明显的线性关系,否则为非线性关系。

2 结果

2.1 基线数据

本病例对照研究一共纳入275例患者,其中pSS患者165例,合并T2DM患者55例,占比约33%。研究人群的年龄平均为66(51～74)岁,其中女性占比96.30%,用组别来描述。与不合并T2DM的pSS患者相比,合并T2DM的pSS患者SBP(P=0.01)、肌酐(P=0.02)、胆固醇(P=0.04)、空腹血糖(P<0.01)水平较高,而淋巴细胞计数(P=0.04)、胱抑素C(P=0.01)、白蛋白(P=0.01)、总蛋白(P=0.03)、钙离子(P<0.01)、高密度脂蛋白(P=0.01)等指标的水平偏低,见表1。

表1 基线数据

注：NA,无数据提供。

2.2 代谢异常与pSS-T2DM的单因素和多因素logistic回归分析

通过对上述具有统计学意义的指标进行单因素和多因素logistic回归分析,结果显示SBP(OR=1.03,95%CI1.00～1.06,P=0.04)、胆固醇(OR=1.82,95%CI1.05～3.16,P=0.03)、空腹血糖(OR=2.99,95%CI1.26～7.08,P=0.01)与pSS-T2DM相关,见表2。

表2 logistic回归分析探讨代谢异常与pSS-T2DM的关系

2.3 pSS患者SBP、胆固醇、空腹血糖和T2DM发生风险的剂量-效应关系

剂量-效应曲线显示SBP与T2DM发生风险之间存在线性关联(总体关联检验:P=0.01;非线性关联检验:P=0.75;AIC=196.85)(图1)。同样,空腹血糖与T2DM发生风险之间也存在线性关系(总体关联检验:P<0.01;非线性关联检验:P=0.10;AIC=97.90)(图2)。相比之下,笔者的结果显示胆固醇与T2DM发生风险之间不存在明显的意义(总体关联检验:P=0.06;非线性关联检验:P=0.72,AIC=207.19)(图3)。通过总体关联检验和非线性关联检验,发现SBP和空腹血糖与T2DM发生风险模型的拟合优度良好且具有统计学意义,而胆固醇与T2DM发生风险模型的拟合优度良好,但不具有统计学意义。

图1 SBP与T2DM之间的剂量-效应关系

图2 空腹血糖与T2DM之间的剂量-效应关系

图3 胆固醇与T2DM之间的剂量-效应关系

2.4 基于所构建的剂量-效应曲线的风险预测

通过前面构建的剂量-效应曲线进行风险预测,在这些剂量-效应曲线中可观察到SBP和空腹血糖在任何规定变化范围内的OR值及其相应的95%CI,以此进行风险预测。例如,SBP为160 mm Hg的pSS患者合并T2DM的风险比SBP为128 mm Hg的患者高1.45倍(OR=1.45)。

3 讨论

基于本研究,pSS-T2DM患者比单纯pSS患者更易出现代谢异常且SBP、空腹血糖水平与T2DM发生风险呈线性剂量-效应关系,提示控制这些代谢因素可能预防pSS-T2DM。

在本研究中,多因素logistic回归分析显示,pSS-T2DM患者的SBP、胆固醇和空腹血糖水平高于pSS患者且具有统计学意义,进一步的剂量-效应分析则发现,SBP和空腹血糖与pSS-T2DM的发生风险呈线性关系且整体具有统计学意义,而胆固醇尽管与pSS-T2DM的发生风险呈线性关系但总体不具有统计学意义。在普通人群中,SBP和空腹血糖水平与T2DM密切相关,T2DM患者常伴有SBP和空腹血糖水平的升高。但目前SBP控制水平和T2DM之间具体的发病机制尚不完全清楚,部分研究显示可能与二者之间存在共同的致病途径有关。例如,高血压是内皮功能障碍的主要决定因素[12],而内皮依赖性血管舒张功能减弱可能导致毛细血管募集减少,从而限制胰岛素向代谢活跃、胰岛素敏感的肌肉组织的输送。此外,内皮通透性的改变可能会损害胰岛素向间质间隙的输送。在结缔组织疾病中,炎症和治疗药物(皮质类固醇和免疫抑制剂等)的使用,均可能导致患者的SBP水平增高[13],进一步增加患者患T2DM的风险。以上种种迹象表明,pSS-T2DM患者的降压治疗应比普通人群更积极。

本研究中剂量-效应曲线进一步证实SBP和空腹血糖水平与pSS患者发生T2DM风险的关系。重要的是,利用绘制的剂量-效应曲线,可计算出上述指标中任何特定水平的pSS患者发生T2DM的风险。这可促进对pSS-T2DM的风险评估,并为pSS患者提供个性化的治疗策略。

本研究存在以下局限。首先,由于参与者是通过住院部招募的,门诊患者不包括在内,无法计算确定的pSS患者中T2DM的确切患病率。其次,作为一项无随访的病例对照研究,潜在因素与pSS患者发生T2DM风险的因果关系尚不能得到明确的证明。另外,最近的研究表明,pSS的疾病活动性与发生T2DM的风险密切相关。然而该方面的数据存在缺失,无法对该结论进行验证。最后,由于本研究采用倾向评分法配比患者(1：2：2),尽管提高了统计效能,但可能对外部的有效性存在一定影响。

总之,pSS-T2DM并非罕见,可能与SBP、空腹血糖相关,因此,期待更大样本量的前瞻性研究探讨pSS-T2DM的现况。