非酒精性脂肪性肝病与冠状动脉粥样硬化及炎症的研究进展

谭思华 周晓莉

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆 400016)

在全球范围内,心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)现仍是非传染性疾病的主要死因,每年造成1 730万人死亡[1]。冠状动脉性心脏病(冠心病)占所有CVD病例的1/3～1/2,是成年人死亡的首要原因[2]。在过去的几十年里,除了传统的心血管危险因素,肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)等代谢性疾病也被认为是CVD的常见危险因素。NAFLD是全球范围内最常见的慢性肝病,包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化和肝细胞癌等一系列肝脏疾病。全世界成人NAFLD的患病率为25%,随着全球肥胖症的流行,NAFLD可能在未来几十年成为终末期肝病的主要原因[3]。此外,越来越多的证据表明,NAFLD是一种多系统疾病,可能增加2型糖尿病、CVD以及慢性肾脏病的患病风险,且NAFLD患者的大多数死因归因于CVD。近年的研究表明,NAFLD与亚临床动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)密切相关,这类患者可能受益于早期AS的筛查和监测[4]。

本综述总结了目前NAFLD促进冠状动脉粥样硬化(coronary atherosclerosis, CAS)的病理生理机制,以及冠状动脉事件风险标志物的研究进展,并探讨了炎症与NAFLD和CAS的密切联系。值得一提的是,2020年专家共识提议将NAFLD一词重新命名为更合适的术语,即代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病[5],本综述仅涉及NAFLD这个概念。

1 NAFLD与心血管风险

已有大量学者对NAFLD是否是心血管事件的独立危险因素进行了研究,但仍存在一定争议。一项荟萃分析研究[6]表明,NAFLD可能是CVD发病率和死亡率的独立危险因素。然而,一项以社区为基础的研究[7]表明,年龄增加、男性、代谢综合征(而非NAFLD)能预测10年全因死亡率和心血管死亡率。大量文献显示NAFLD与CVD密切相关,且二者有共同的心脏代谢危险因素,而临床研究很难从这些具有共同危险因素的个体中发现NAFLD增加CVD患病风险的特定机制。一项队列研究[8]发现,肝纤维化与多种CVD危险因素相关。然而,也有最新的研究[9]表明,NAFLD是CVD风险增加的独立危险因素。Lin等[10]的研究也有类似的发现。

虽然CVD包括一系列循环系统疾病,但冠心病是最普遍的、经济负担最高的疾病。冠心病从早期的CAS开始,发展为已确诊的冠状动脉疾病,并且后期可能出现冠状动脉事件[11]。

2 NAFLD增加CAS风险的病理生理机制

最近的研究[12]表明,NAFLD与冠心病之间存在关联,这种关联与共同的心脏代谢风险无关。然而,其中的机制尚不完全清楚,可能有多种。以下总结了NAFLD促进CAS可能的机制及潜在的临床影响,见图1。

注:LPS,脂多糖;FetA,胎球蛋白A;FFA,游离脂肪酸;TG,甘油三酯;IL-1β,白细胞介素-1β;IL-6,白细胞介素-6;TNF-α,肿瘤坏死因子-α;PAI-1,纤溶酶原激活物抑制物-1;VEC,血管内皮细胞;ox-LDL,氧化低密度脂蛋白;SMC,平滑肌细胞。

胰岛素抵抗可引起肝脂肪变性并促进CAS的进展,同时,肝脂肪变性导致的血脂异常、胎球蛋白A(fetuin A, FetA)分泌增加等也会进一步增加胰岛素抵抗,造成血管内皮损伤,引起平滑肌细胞增殖。此外,肝脏分泌的炎性细胞因子也可引起全身处于低度炎症状态,进一步增加CAS病变的进展,而肠道菌群失调也参与NAFLD和CAS的发病机制。

2.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗作为肝脏的“第一次打击”,被认为是NAFLD的根本原因之一[13]。此外,它会导致高血糖,以多种方式影响微血管和大血管的稳态,促进AS的形成。研究显示高血糖可减少一氧化氮的释放,增加血管内皮细胞黏附分子的表达,诱导平滑肌细胞的增殖,促进生长因子和炎症因子的合成和释放,从而有利于AS的进展。一项大型荟萃分析[14]评估了甘油三酯-葡萄糖指数(triglyceride-glucose index,TyG指数)与基线时无动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)受试者不良预后之间的关联,结果显示较高的TyG指数可能与较高的ASCVD、冠心病和卒中的发病率独立相关。Baydar等[15]和Zhao等[16]也发现TyG指数与亚临床AS密切相关。此外,一项病例对照研究[17]表明,在排除其他危险因素后,糖耐量受损的受试者与血糖正常的受试者相比,AS的风险增加。

2.2 血脂异常

肝脏在脂质代谢中发挥重要作用。代谢异常状态下,NAFLD患者肝脏中脂质流入、合成及代谢的调节受到干扰,参与脂肪酸从头合成的转录因子上调,以抑制游离脂肪酸氧化并导致肝脏脂肪含量增加。同时,维持胆固醇稳定的转录因子及低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)受体下调,导致肝细胞中胆固醇摄取和极低密度脂蛋白合成受到抑制,从而引起肝脏中甘油三酯含量增加[18]。甘油三酯升高可通过降低高密度脂蛋白水平、增加氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)的水平,扰乱正常的血清脂质谱,从而促进AS的发生。同时,游离脂肪酸可通过Jun激酶抑制其基因转录来干扰胰岛素水平[19],诱发肝脏胰岛素抵抗并降低胰岛素清除率。动脉粥样硬化性血脂异常可见于绝大多数NAFLD患者。Younossi等[20]一项荟萃分析研究显示NAFLD和NASH患者联合血脂异常的总体患病率分别为69%和72%。一项前瞻性研究[21]发现,NAFLD与未达到LDL目标管理水平显著相关。而过去来自多种不同类型的临床和遗传学研究[22]已证实LDL会导致ASCVD。

2.3 氧化应激和脂质过氧化

氧化应激和脂质过氧化作为NAFLD发展过程中对肝脏的“第二次打击”,可能是 NAFLD与AS联系的另一个重要机制。当机体出现胰岛素抵抗时,为了适应或抵抗刺激,身体产生的活性氧超过了其对活性氧解毒的能力,从而导致组织损伤。它能诱导炎症因子水平升高,消耗一氧化氮,破坏内皮依赖性血管舒张功能,促进内皮细胞凋亡、血管平滑肌细胞迁移和增殖[23],并通过脂质过氧化促使ox-LDL水平升高[24]。一项关于NAFLD发病机制的研究[25]发现,氧化应激在单纯脂肪变性患者的肝脏中即可发生,并且在NASH患者中进一步加剧,这与细胞色素P450家族成员2E1诱导有关。另一项研究[26]也有类似的发现,丙二醛是NASH的危险因素,超氧化物歧化酶活性增加对NASH有预防作用。同时,Fiorelli等[27]发现冠心病患者单核源巨噬细胞中的血红素加氧酶-1(一种抗氧化酶)水平较高,并且与易破裂的冠状动脉斑块有关。Simsek等[28]也有类似的发现。这些氧化和抗氧化过程的不平衡均表明NAFLD可能与AS密切相关。

2.4 全身炎症

炎症作为大多数慢性疾病的发病机制之一,不仅参与AS的发生和进展,更是与NAFLD密切相关。

2.4.1 炎症与CAS

AS被认为是血管壁的慢性炎症, 是对血管壁损害的反应和修复过程。CAS则是AS发生在冠状动脉,其内膜下脂蛋白积累并导致富含脂质的炎症斑块形成的过程,是冠心病的发病基础。CAS的发生起始于冠状动脉血管内皮受到一些危险因素的刺激,随后,血管内皮屏障通透性被破坏,导致其处于“激活状态”,这一过程会促进血管内皮细胞吸收循环脂蛋白,并将其氧化[29]。而这些氧化的脂蛋白对血管平滑肌细胞、内皮细胞和单核细胞均有促炎作用。首先,被氧化的脂蛋白刺激内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1, 使血液循环中的单核细胞进入动脉壁,分化为巨噬细胞,再转化成泡沫细胞。同时,活化的内皮细胞增加白细胞黏附分子的表达,进一步促进单核细胞进入动脉壁[30]。最后巨噬细胞和泡沫细胞促进内皮细胞增殖和基质降解,极易导致血栓、富含脂质的不稳定斑块形成。在这个过程中,炎性细胞因子起到了重要作用。一项前瞻性队列研究[31]表明,白细胞介素(interleukin, IL)-6、超敏C反应蛋白水平升高与AS患者或高危患者较差的预后有关。此外,IL-1家族可通过多种途径促进AS[32]。除上述提到的炎症介质外,CD40配基、单核细胞趋化蛋白-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α、黏附分子和E选择素等炎症标志物也在斑块的进展和不稳定性增加中起重要作用。

2.4.2 炎症与NAFLD

肝脏含有大量的巨噬细胞和免疫细胞,若病变肝脏分泌的炎性细胞因子释放入血可引起全身炎症,而炎症在NAFLD组织学进展中发挥着关键作用。一项荟萃分析研究[33]显示,C反应蛋白、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α和细胞间黏附分子-1水平升高与NAFLD风险增加显著相关,这些炎症介质可作为NAFLD的生物标志物。此外,IL-6的肝脏表达增加可能促进肝损伤和AS。有研究[34]显示,IL-6可激活巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶-1,诱导单核细胞参与血管斑块的形成,促进LDL受体的合成,增强脂质沉积,刺激血管平滑肌细胞增殖。一项多种族研究[35]表明,在患有NAFLD的大型多种族人群中,IL-6与亚临床AS的患病率和严重程度独立相关。此外,一项多中心研究[36]发现,超敏C反应蛋白、尿异前列腺素、IL-6、细胞间黏附分子-1和P选择素等炎症标志物与NAFLD相关。然而,Khoury等[37]发现,中性粒细胞和淋巴细胞的比率(而非C反应蛋白)与NAFLD的炎症和晚期纤维化独立相关。此外,Chen等[38]研究表明,炎症可能介导NAFLD纤维化与冠状动脉疾病严重程度之间的关联。以上临床研究表明在NAFLD患者中,肝脏可能导致全身炎症标志物水平升高,而这些炎症介质会进一步增加CAS的风险。

2.5 FetA

FetA是一种在肝脏中合成并分泌到循环中的多功能糖蛋白,可引起胰岛素抵抗,同时诱导炎性细胞因子的表达并抑制脂联素[39]。而NAFLD与较高的FetA表达、转录和血清水平有关。一项荟萃分析[40]结果表明,FetA和胎球蛋白B升高可能独立预测NAFLD的发生。同时,一项病例对照研究[41]结果显示,FetA水平与冠心病的严重程度呈正相关,提示AS的致病机制与FetA之间可能存在联系。因此,FetA可能有助于NAFLD的进程和AS的发展。然而,有研究[42]显示这种多功能糖蛋白能抑制异位钙化,FetA水平的降低可能会促进心血管钙化。此外,这种糖蛋白是转化生长因子-β1的抑制剂,后者是一种重要的成纤维细胞因子[43]。尽管目前FetA对NAFLD和AS的作用存在争议,但它仍可能是NAFLD和AS之间的联系。

2.6 肠道菌群

越来越多的证据表明,微生物衍生的代谢产物参与NAFLD的发病过程。其潜在机制可能如下:NAFLD患者肠道菌群衍生的脂多糖水平升高,当门静脉血浆内毒素浓度增加时,肝库普弗细胞的清除能力可能会超负荷,导致全身性内毒素血症,并引发促炎级联反应,诱发慢性肝病。有研究[44]显示,NAFLD的每个阶段都有一个特殊的肠道菌群特征,其严重程度与菌群失调和共生细菌代谢功能的丧失有关。NAFLD患者在细菌门水平上呈现出拟杆菌门减少而厚壁菌门和变形菌门增加[44]。事实上,肠道微生物似乎也参与了AS的发病机制。大量研究发现,冠状动脉疾病患者的拟杆菌门减少和厚壁菌门增加[45],其代谢物三甲胺-N-氧化物在AS中起重要作用,并可作为心血管风险的预测因子[46]。

2.7 其他可能的机制

研究发现以脂联素和瘦素为代表的脂肪因子也可能与NAFLD和AS有关。Kim等[47]得出结论,低水平的总脂联素和高分子量脂联素可独立预测NAFLD的发展。同时,有研究[48]表明脂肪细胞通过脂肪因子失衡和促炎过程的激活直接参与冠状动脉疾病的发病机制。

此外,阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾脏病以及高凝状态也可能参与NAFLD促进CAS的发病机制[49],特别是纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制物-1[50]。

3 NAFLD与CAS标志物

已有研究表明NAFLD与亚临床AS之间存在关联,并且大多数研究者证明这种联系独立于代谢综合征和传统心血管危险因素。

3.1 NAFLD与冠状动脉钙化

由冠状动脉血管造影CT计算的冠状动脉钙化(coronary artery calcification, CAC)评分反映了整体冠状动脉斑块负荷,能独立预测未来的冠状动脉事件及预后。大量研究[51]发现,CAC评分与CVD和冠心病死亡率密切相关。一些研究表明NAFLD患者的CAC负担增加,独立于传统的危险因素,而一些研究则认为不同。最近,Chang等[52]研究发现,在调整潜在的混杂因素后,与对照组相比,NAFLD与CAC评分显著相关,这种关联在非肥胖和肥胖个体中相似,并且在调整胰岛素抵抗和超敏C反应蛋白后仍具有统计学意义。一项队列研究[53]发现,晚期肝纤维化是NAFLD受试者CAC进展的独立且重要的因素。

然而,Kim等[54]发现,NAFLD与CAC的关系似乎因性别和肥胖状况而异。Lee等[55]的研究显示,NAFLD与CAC、钙化斑块或混合斑块无显著相关,而始终与非钙化斑块(OR=1.27, 95%CI1.08～1.48)显著相关。另一项队列研究[56]发现,NAFLD在CAC的早期发展中起作用,而在进展中无显著作用。

3.2 NAFLD与高危斑块

冠状动脉血管造影CT除了能评估阻塞性冠状动脉疾病,还能检测和分析冠状动脉斑块的特征。高危斑块又被称为易损斑块或不稳定斑块,其形态特征包括正性重塑、低衰减斑块、点状钙化与餐巾环征,与急性冠脉综合征和未来的主要不良心血管事件有关。近几年的研究表明,NAFLD与冠状动脉血管造影CT证实的高危斑块患病率之间存在显著关联。

一项前瞻性研究[57]发现,在调整传统心血管危险因素后,NAFLD是高危斑块的独立危险因素(OR=2.039,95%CI1.243～3.345)。此外,在5.4年的随访期间,NAFLD患者经历了更多的心血管事件,多变量回归分析表明NAFLD、高危斑块和50%以上的血管狭窄是心血管事件的独立预测因子。Lee等[55]在一项基于体检人群的研究中发现,在调整心血管危险因素后,NAFLD始终与非钙化斑块(OR=1.27,95%CI1.08～1.48)显著相关,提示心血管风险增加。此外,有研究[58]表明,将NAFLD添加至心血管的风险分层中有益于更准确地识别主要不良心血管事件。

4 总结与展望

NAFLD与CVD和AS密切相关。其增加CAS风险的机制可能包括胰岛素抵抗、全身炎症、血脂异常和氧化应激等。大量研究表明CAC和高危斑块可作为CAS标志物预测未来的主要不良心血管事件。目前大多数研究支持NAFLD与CAS相关,因此,应进一步对NALFD人群进行心血管风险的评估,这有可能改进对CVD高危患者的识别,以减轻CVD的全球疾病负担。目前关于阐明NAFLD增加CAS的病理生理机制的研究仍在进行中,而针对这些机制的治疗也正在探索中,未来在这方面需更深入地研究。今后的研究还应明确预防或逆转NAFLD严重程度是否会对血管壁产生有利影响,这可能有助于制定更好的策略来延缓ASCVD的进展。