慢性心力衰竭患者循环Endocan水平与心功能相关性及其对心血管主要终点事件的影响

王晓玲，张立杰，肖四海，宋巧凤，周文华，王麟，夏英杰

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）发病率在人口老龄化背景下持续增加，虽然医疗技术不断进步，但该病仍是住院患者病死的重要原因。据文献报道，约80%的CHF患者每年需住院治疗，且至少1/3的CHF患者因急性加重再入院[1]。国内报道CHF患者随访12个月内的心血管主要终点事件（再入院、心源性死亡等）发生率达31.75%[2]。不良预后危及CHF患者的生命健康及生存质量，且增加医疗、经济与家庭负担。因此，需早期预测CHF心血管事件发生危险，制定多靶点防治方案，改善预后。既往临床监测N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平评估病情、预测预后，但该指标受机体功能、年龄、体质等多因素影响[3]，故有待进一步探寻客观标志物辅助评估。

内皮细胞特异分子-1（Endocan）是新型内皮细胞特异标志物，可分泌自心脏血管内皮细胞，资料显示Endocan在活化内皮细胞中水平增高[4]。近年来相关研究发现Endocan与冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化等发生发展有关，且与心功能参数存在相关性[5,6]。由于上述疾病是引起心衰的潜在因素，加之CHF的发生发展与内皮细胞损伤息息相关[7]，故Endocan在CHF中可能具有参与作用，但目前有关研究尚少。本研究拟探讨CHF患者循环Endocan水平与心功能相关性及其对心血管主要终点事件的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组选取2018年12月至2020年5月于唐山市人民医院心内科诊治的CHF患者193例为研究对象。纳入标准：CHF诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[8]中标准；年龄≥40岁；美国纽约心脏病学会（NYHA）[9]心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；依从性良好，患者知情同意。排除标准：有急性心肌梗死、血栓栓塞事件、心肌炎病史者；合并脑血管疾病、急慢性感染、肝肾功能障碍者；伴甲亢、自身免疫病、血液系统疾病、呼吸系统疾病者；心脏瓣膜病、风湿性心脏病、先天性心脏病、结缔组织疾病、心肌病患者；合并恶性肿瘤、认知障碍、精神疾病者；近1个月内有抗炎、糖皮质激素等治疗接受史。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求。并通过我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[8]，结合CHF患者病情给予抗心力衰竭（心衰）常规治疗：利尿剂、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）、抗血小板药物等。

1.2.2 超声心动图检查应用Philips iU22超声仪，根据《中国成年人超声心动图检查测量指南》[10]检查采集CHF患者入院时心动图图像（探头频率1～5 MHz），测量左心室舒张期末内径（LVEDD），计算左室短轴缩短率（LVFS）、左室射血分数（LVEF）；均取连续3个心动周期的均值。

1.2.3 血清参数检测采集患者入院空腹肘静脉血3 ml，4℃下以离心15 min（3000 r/min），分离血清-80℃保存直至检测。采用酶联免疫吸附试验法测定血清Endocan水平（试剂盒购自法国Lunginnov® Systems公司），通过电化学发光法测定血清NT-proBNP水平（试剂盒购自Roche Diagnostics）。所有操作严格按照说明书完成。

1.2.4 资料收集收集所有患者的临床资料：性别、年龄、体质指数、基础病史（高血压等）、个人史（吸烟史、饮酒史等）、心力衰竭病因、NHYA分级、LVEF、LVFS、LVEDD、CHF用药情况以及血清NT-proBNP、Endocan水平等。

1.2.5 随访CHF患者均随访12个月（电话、门诊、微信等方式），随访终点为发生心血管主要终点事件，包括CHF再入院、全因死亡、恶性心律失常、心源性死亡[11]。排除失访病例后，根据有无发生心血管主要终点事件分为事件组、无事件组，比较两组患者临床资料。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，两组间均数的比较采用t检验，多组间比较行单因素方差分析、LSD-t检验；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。相关性采用Spearman等级相关分析。影响因素以多因素Logistic回归分析。预测价值采用ROC曲线评估，曲线下面积（AUC）0.7～0.9有一定预测准确性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较随访期间，193例CHF患者失访5例（2.59%），最终188例患者纳入研究。188例CHF患者随访期间发生心血管主要终点事件者42例（22.34%），包括CHF再入院35例（18.62%）、心源性死亡3例（1.59%）、恶性心律失常4例（2.13%）。单因素分析显示：事件组与无事件组患者在年龄、NHYA分级、LVEF、LVFS比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；且事件组患者NT-proBNP、Endocan水平高于无事件组，差异有统计学意义（P＜0.05）。而性别、基础病史、体质指数（BMI）等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 事件组与无事件组临床资料比较

2.2 不同NHYA心功能分级组CHF患者血清Endocan水平比较NHYA分级Ⅳ级组患者血清Endocan水平高于Ⅲ级组、Ⅱ级组，且Ⅲ级组患者血清Endocan水平高于Ⅱ级组，差异有统计学意义（P＜0.05），表2～3。

表2 不同NHYA心功能分级组CHF患者血清Endocan水平比较

表3 不同NHYA心功能分级组CHF患者血清Endocan水平两两比较LSD-t检验结果

2.3 CHF患者Endocan与心功能的相关性Spearman等级相关分析显示，CHF患者Endocan与心功能NHYA分级呈正相关（r=0.255，P＜0.05），（图1）。

图1 CHF患者Endocan与心功能NHYA分级的相关性

2.4 CHF患者发生心血管主要终点事件的多因素Logistic回归分析以是否发生心血管主要终点事件为因变量（赋值：1=发生事件，0=无事件），以单因素分析（表1）中“P＜0.10”的因素作为自变量纳入多因素Logistic回归分析，包括年龄（赋值：“≥65岁”=1，“＜65岁”=0）、NHYA分级（Ⅱ级=0，Ⅲ级=1，Ⅳ级=2）、LVEF、LVFS、NT-proBNP、Endocan。

多因素Logistic回归分析显示：年龄≥65岁（OR=44.401，95%CI：3.302～597.057，P＜0.01）、NHYA分级Ⅳ级（OR=12.703，95%CI：1.196～134.98，P＜0.05）、NT-proBNP（OR=1.008，95%CI：1.004～1.012，P＜0.01）、Endocan（OR=3.891，95%CI：1.529～9.898，P＜0.01）是CHF患者发生心血管主要终点事件的危险因素，LVEF（OR=0.826，95%CI：0.709～0.961，P＜0.05）是保护性因素，表4。

表4 CHF患者发生心血管主要终点事件的多因素Logistic回归分析结果

2.5 血清Endocan对CHF患者发生心血管主要终点事件的预测价值ROC曲线分析显示：血清Endocan预测CHF患者发生心血管主要终点事件的AUC为0.706（95%CI：0.614～0.798，P＜0.05），具有一定预测准确性；预测敏感度92.9%、特异度47.9%，最佳临界值3.56 ng/ml，约登指数0.408（图2）。

图2 血清Endocan预测CHF患者发生心血管主要终点事件的ROC曲线

3 讨论

CHF是多数心血管疾病的终末阶段，其发病率、病死率、再入院率均较高。国内报道显示：CHF患者随访12个月内心血管不良事件发生率为24.67%[12]。本研究中患者事件发生率为22.34%，与国内报道接近，提示CHF患者的近期预后仍有待进一步改善。由于CHF病因机制复杂，探寻客观标志物辅助临床早期预测、评估、识别并及时防治干预，对降低再入院率、病死率有重要作用。

Endocan是分子量为50 kDa的表达于内皮细胞中的硫酸皮肤素蛋白聚糖，与机体免疫、炎症等密切相关，能被促血管生成因子、促炎细胞因子介导上调，并且本身可导致炎症状态。既往报道显示Endocan可作为肿瘤[13]、脓毒性休克[14]的炎症标记物。近年研究发现，Endocan还参与了血管新生调节及心血管疾病的发病过程，且与心血管病的并发症相关[15]。Küp等[16]研究显示：Endocan水平对冠脉支架再狭窄的发生具有独立预测作用（OR=8.65，95%CI：3.56～20.94）。Dogdus等[17]研究表明，心肌梗死无复流组患者血清Endocan水平显著更高，检测Endocan可预测临床结局风险。提示Endocan与心血管病关系密切。

本研究还提示CHF患者血清Endocan与心功能相关，Endocan对CHF心血管事件具有一定预测价值。与Qiu等[18]研究相似。分析原因在于：Endocan作为新型内皮细胞特异标志物，可反映内皮细胞损害；而CHF不良心血管事件多由内皮功能障碍驱动，大量研究表明内皮功能障碍在CHF的发展和恶化中起着关键作用，包括血管舒缩、抗氧化和炎症活动在内[19,20]。Endocan升高可增加冠脉阻力，影响冠脉血流平衡，造成外周血管顺应性下降，同时增加患者的心脏负荷，引起心肌缺血，导致疾病急性加重，诱发心血管事件[21]。国内报道显示：Endocan与CHF心功能相关，在CHF中表达升高，而治疗后Endocan水平明显下降[22]。提示Endocan可反映CHF病情，其在治疗过程中的变化间接说明Endocan与CHF病理生理过程相关，为本研究提供了依据。而Kosir等[23]研究表明，随访18个月内CHF患者41.6%发生不良事件，Endocan水平每增加1 ng/ml，CHF不良事件发生风险增加1.47倍。但本研究仅观察随访12个月的情况，不良事件发生率24.67%，未持续观测到随访18个月，且考虑到患者的耐受性，未选择多个时间点持续动态监测循环Endocan水平变化，可能造成与上述研究结果的差异，后续有待进一步完善。

综上所述，CHF患者血清Endocan与心功能存在相关性，Endocan与年龄、NHYA分级、LVEF、NT-proBNP共同影响患者心血管主要终点事件的发生，且Endocan对心血管事件的发生具有预测价值。本研究不足在于单中心研究、样本量较小、初步探究，后续将收集更多样本量进行多中心的前瞻性研究检验。