茵陈蒿汤加减联合熊去氧胆酸片治疗湿瘀互结型胆汁淤积性肝病临床观察*

崔付超,左璐

河南省传染病医院,河南 郑州 450052

胆汁淤积性肝病(cholestatic liver disease,CSLD)是由肝脏内外各种因素导致的肝脏损伤,临床以胆汁合成、分泌、排泄、循环障碍为主要表现的肝脏病变,导致胆汁不能从胆管通过十二指肠进入血液,其最显著的临床表现为黄疸,早期无明显症状,仅出现血清碱性磷酸酶(alikline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰转肽酶表达水平升高,并伴有不同程度的乏力、皮肤瘙痒等症状,如不及时治疗可进一步加重肝脏功能性损伤,甚至诱发肝功能衰竭[1-2]。现代医学对胆汁淤积肝病的发病机制尚未阐明,临床治疗主要以S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、免疫抑制剂等药物为主[3-4],该类药物对CSLD的近期疗效明显,但对远期疗效不佳[5-6]。

中医学治疗CSLD主要是依据其临床发病特点及病机,辨证用药,并将其归属于“黄疸”范畴,肝胆失调乃主要病机之所在,湿热内蕴为病机之主线[7-8]。茵陈蒿汤为治疗黄疸之经典方剂,结合患者临床辨证特点,本研究采用茵陈蒿汤加减治疗湿瘀互结型CSLD,以突出“治黄重用活血,血行则黄亦消”之意,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1月至2022年2月河南省传染病医院收治的80例湿瘀互结型胆汁淤积肝病患者为研究对象,按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组40例。观察组中,男31例,女9例;年龄(46.2±8.7)岁;病程(2.3±1.5)年;原发性胆汁性胆管炎18例,药物性肝病10例,酒精性肝病12例。对照组中,男33例,女7例;年龄(47.2±7.3)岁;病程(2.5±1.6)年;原发性胆汁性胆管炎16例,药物性肝病12例,酒精性肝病12例。两组患者性别、年龄、病程、疾病分类等一般资料比较,差异无显著性(P>0.05),数据基线一致,具有可比性。

1.2 诊断标准西医符合《胆汁淤积性肝病管理指南(2021)》[9]胆汁淤积性肝病诊断标准:ALP>1.5×正常值上限,且谷氨酰转移酶>3×正常值上限。中医符合《中医内科学》[10]中湿瘀互结证辨证标准,主症:肋胁胀满、乏力、脘腹痞满;次症:纳差、口苦、尿黄,舌淡有瘀点,苔薄黄腻,脉弦或涩,具有两项主症或一项主症或两项次症者,结合舌诊、脉诊即可判定。

1.3 病例纳入标准(1)符合上述西医诊断标准;(2)中医辨证符合湿瘀互结型;(3)年龄18～70岁;(4)患者对本研究知情同意,并签署同意书。

1.4 病例排除标准近3个月内接受过手术及靶向治疗者;合并有严重急慢性肝炎、肝脏恶性肿瘤等肝胆疾病者;妊娠期及哺乳期妇女;合并其他疾病对该治疗方案实施有冲突者;其他不适宜采用本治疗方法者。

1.5 治疗方法所有纳入研究的患者停止服用有肝损伤类药物,给予保肝治疗,禁止服用对本治疗药物有干扰的其他药物,对患者开展宣讲教育,提醒患者规律生活饮食,保持心情舒畅,放松心态,积极配合临床治疗[11-12]。

对照组给予熊去氧胆酸片(上海衡山药业有限公司,批号:国药准字H31021313),13 mg·kg-1·d-1,连续服用3个月。

观察组在对照组治疗的基础上给予茵陈蒿汤加减,方药组成:茵陈40 g,蒲公英30 g,赤芍40 g,当归15 g,车前子15 g,大黄15 g,栀子12 g,黄芩 15 g,三棱12 g,莪术12 g,丹参9 g,炙甘草6 g。采用中药免煎颗粒,一剂分早晚两次服用,连续服用3 个月。

1.6 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》中临床疗效评定标准进行判定,主症按照无、轻、中、重分别计0分、2分、4分、6分,次症按照无、轻、中、重分别计0分、1分、2分、3分。显效:肝功能恢复正常,临床症状消失,中医证候积分减少率>70%;有效:肝功能指标较治疗前降低50%以上,中医证候积分减少率为30%～<70%,临床症状有所改善;无效:中医证候积分、肝功能、临床体征等均未改善,甚至有加重迹象。

有效率=(显效+有效)/n×100%

1.7 观察指标肝功能指标:两组患者治疗前后抽取清晨空腹静脉血,采用全自动生化分析仪检测谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙转氨酶(alamine transaminase,ALT)、谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、总胆红素(total bilirubin,TBiL)水平。

采用放射免疫法检测肝纤维化指标:透明质酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型前胶原(Procollagen-Ⅲ,PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原氨基端肽(Ⅳ collagen,Ⅳ-C)、层粘连蛋白(laminin,LN)。

采用多普勒彩超诊断仪对患者上腹部进行检查,检测肝门静脉内径、脾静脉内径、肝门静脉平均血流速度、脾静脉平均血流速度。

2 结果

2.1 两组CSLD患者临床疗效比较具体结果见表1。

表1 两组CSLD患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组CSLD患者治疗前后肝功能指标比较具体结果见表2。

表2 两组CSLD患者治疗前后肝功能指标比较

2.3 两组CSLD患者治疗前后肝纤维化指标比较具体结果见表3。

表3 两组CSLD患者治疗前后肝纤维化指标比较

2.4 两组CSLD患者治疗前后门静脉内径、门静脉流速、脾静脉内径、脾静脉流速比较治疗前,两组患者门静脉内径、门静脉流速、脾静脉内径、脾静脉流速差异无显著性(P>0.05)。治疗后,两组患者门静脉内径、脾静脉内径均明显降低,门静脉流速显著升高,差异有显著性(P<0.05);两组脾静脉流速有稍微升高,但差异无显著性(P>0.05)。具体结果见表4。

表4 两组CSLD患者治疗前后门静脉内径、门静脉流速、脾静脉内径、脾静脉流速比较

3 讨论

根据胆汁淤积性肝病的临床表现,可将其归属于中医学“黄疸”“瘀黄”等范畴,《金匮要略》有云:“黄家所得,从湿得之”“诸病黄家,但利其小便”,明确“黄疸”的治疗要重视“清热利湿、通利二便”的治则,其病机为湿热阻滞气机运行、中焦宣发肃降失司,致使水湿内停,肝胆疏泄失常,胆汁外溢[13]。黄疸早期发病多以湿热内蕴、血分受阻为主要辨证特点,在此阶段其治疗原则应以祛湿活血为基准[14-15];随着黄疸进展,则湿热煎熬成痰,痰应气机而动,疏泄失司,痰阻脉络,则胆汁无法循经输布,此时治疗当以祛湿、活血、化痰为法;黄疸后期,则出现正气不足之象,需在祛湿、活血、化痰基础上佐以酸涩之品,以退黄疸。在黄疸发展过程中,病程时间较长、湿热血瘀较明显,临床特征以“湿热盛、血瘀重”为主,即“湿瘀互结”,因此,处方中重用茵陈以退黄、利湿,重用赤芍以清热、凉血、活血,重用蒲公英以清热、解毒,以解血液中胆酸盐浓度升高,沉积于皮下组织导致的皮肤瘙痒[16-17]。

胆汁淤积性肝病是胆汁酸转运稳态被破坏导致的功能性障碍,胆汁酸在肝脏多种酶的催动下合成后存储于胆囊中,伴随进食过程,分泌进入肠道,在末端回肠通过被动扩散和主动转运途径被肠道黏膜重吸收并再次回到肝脏,该生理过程被称为胆汁酸的“肝肠循环”,该阶段涉及多种器官的协同进行,依赖于各器官功能、结构的完整性,也是维持胆汁酸代谢“动态平衡”的关键[18-19]。胆汁淤积性肝病的发病机制尚未完全明确,其发生、发展过程与胆汁酸代谢相关核受体的基因调控有关,致使胆汁酸转运功能障碍、局部肝细胞损伤,并进一步导致胆汁流动障碍、菌群失调、机体免疫应答能力降低等一系列表现[20-22]。现代医学对胆汁淤积性肝病的治疗主要采用保护肝细胞,增强防御性转运蛋白的表达和胆汁的转运功能,加强胆汁酸代谢,调节肠道菌群等。其治疗药物主要以熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸、免疫抑制药物、核蛋白调节相关靶向药物、肠道益生菌等为主[23]。

研究显示,茵陈蒿汤加减联合熊去氧胆酸片治疗湿瘀互结型胆汁淤积性肝病有较好的临床效果,较单纯采用西药治疗效果明显,还能改善患者肝功能、肝纤维化等血清学指标,降低异常升高的肝脏代谢酶,该改善作用明显优于单纯西药治疗。从超声检查情况来看,联合治疗方案改善功能相关参数结论与血清学检查结果向一致。值得注意的是,对胆汁淤积性肝病的治疗,目前尚无特效药物,临床上使用的一线药物均有一定程度的不良反应,虽然中医辨证论治的理念已取得较好的临床效果,但其辨证有一定的主观性,可能导致疗效的客观性降低,且缺乏药物作用机制的研究,无法明确阐述药物成分对胆汁淤积性肝病的细胞分子机理,在后期的研究中,应充分利用现代先进检测技术和研究方法,深入开展作用机制类研究。

综上所述,茵陈蒿汤加减联合熊去氧胆酸片治疗湿瘀互结型胆汁淤积性肝病能提高临床疗效,改善患者肝功能、肝纤维化等血清学、影像学指标,对延缓疾病发展,提高患者生存质量有积极意义,也充分体现了中医药治疗此类疾病的优势,值得对该项目开展深入研究。