尿白蛋白/尿肌酐与NT-proBNP对射血分数保留的心力衰竭患者短期再入院的价值研究

刘潘飞 张晓红

[摘要] 目的 研究射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者基线尿白蛋白/尿肌酐（urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）与N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）对出院后3个月心力衰竭住院（hospitalization for heart failure，HHF）事件再发的预测价值。方法 选取2021年1月至2022年3月在安徽医科大学第三附属医院住院的227例HFpEF患者，根据出院3个月内再发HHF事件情况，将患者分为事件组（n=48）及对照组（n=162），检测基线UACR与NT-proBNP，比较两组患者一般资料。按照尿白蛋白排泄水平将患者分成正常白蛋白尿组（n=102）、微量白蛋白尿组（n=86）和大量白蛋白尿组（n=22），比较3组的临床资料。采用Logistic回归分析HFpEF患者短期HHF的危险因素。结果 与对照组相比，事件组年龄、收缩压、UACR、NT-proBNP的基线水平较高，血钠与左室射血分数较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。不同程度白蛋白尿组的NYHA分级，血肌酐、血钠、NT-proBNP水平及HF再入院率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中与正常白蛋白尿组相比，微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组的肌酐、NT-proBNP水平和HF再入院率均较高，差异均有统计学意义（P<0.05）。UACR与收缩压、舒张压、NYHA分级、血肌酐、血尿酸呈正相关，与血钠、左室射血分数呈负相关（P<0.05），多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、UACR与NT-proBNP是HFpEF患者出院后3个月复发HHF的独立预测因素，受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析显示年龄、UACR、NT-proBNP及联合预测短期HHF再发的曲线下面积分别为0.718、0.757、0.857、0.868。结论 UACR与NT-proBNP是HFpEF患者3个月再次发生HHF事件的独立危险因素，两者联合有更高的预测价值。

[关键词] 射血分数保留的心力衰竭；尿白蛋白/尿肌酐；N末端B型利钠肽原；再入院

[中图分类号] R541.6+1      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.011

Value of urine albumin-to-creatinine ratio and NT-proBNP on short-term readmission of heart failure patients with preserved ejection fraction

LIU Panfei， ZHANG Xiaohong

Department of Cardiology， the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University （the First Peoples Hospital of Hefei）， Hefei 230061， Anhui， China

[Abstract] Objective To investigate the predictive value of baseline urinary albumin-to-creatinine ratio （UACR） and N-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP） for recurrence of hospitalization for heart failure （HHF） 3 months after discharge in patients with heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）. Methods A total of 227 patients with HFpEF hospitalized in the third Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2021 to March 2022 were selected and divided into event group （n=48） and control group （n=162） according to whether HHF recurred within 3 months after discharge. Baseline UACR and NT-proBNP were measured. The differences of general data between the two groups were compared. On the basis of the level of urinary albumin excretion， patients were divided into a normal albuminuria group （n=102）， a micro albuminuria group （n=86） and a massive albuminuria group （n=22） and the clinical data of the three groups were compared， and the risk factors of short-term heart failure readmission in HFpEF patients were analyzed by Logistic regression. Results Compared to the control group， the event group had higher baseline levels of age， systolic blood pressure， UACR， NT-proBNP and lower blood sodium and left ventricular ejection fraction， all with statistically significant differences （P<0.05）. Compared to the different levels of albuminuria groups， NYHA classification， blood creatinine， blood sodium， NT-proBNP levels and HF readmission rates were all statistically significant （P<0.05）. Among them， creatinine， NT-proBNP levels and HF readmission rates were higher in the microalbuminuria and massive albuminuria groups compared to the normal albuminuria group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. UACR was positively correlated with systolic blood pressure， diastolic blood pressure， NYHA classification， blood creatinine， and blood uric acid， and negatively correlated with blood sodium and left ventricular ejection fraction （P<0.05）. Multi-factor Logistic regression analysis showed that age， UACR and NT-proBNP were independent predictors of HHF recurrence 3 months after discharge in patients with HFpEF. Receiver operator characteristic （ROC） curve analysis showed that the area under the curve for age， UACR， NT-proBNP and combined prediction of short-term HHF recurrence was 0.718， 0.757， 0.857 and 0.868， respectively. Conclusion UACR and NT-proBNP are independent risk factors for recurrence of HHF in patients with HFpEF at 3 months， and the combination of UACR and NT-proBNP has higher predictive value.

[Key words] Heart failure with preserved ejection fraction; Urine albumin-to-creatinine ratio; N-terminal pro-brain natriuretic peptide; Readmission

射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一种由多种病因发展而来的具有重叠病理生理机制的异质性疾病。此表型的心力衰竭（heart failure，HF）患者全因再入院率最高，目前仍然没有证据支持的治疗能降低HFpEF死亡率[1]。N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）常用于判断HF的严重程度，其水平及对治疗的反应可预测射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的预后[2]，但NT-proBNP对HFpEF患者短期的预后价值尚无定论。尿白蛋白/尿肌酐（urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）是内皮功能障碍的生物标志物之一，作为心血管疾病高危人群HF再入院与全因死亡的危险因子，UACR在HFpEF中很常见[3]。本研究通过分析入院时基线UACR、NT-proBNP水平，探讨其与HFpEF患者短期（3个月）HHF事件再发的关系。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2021年1月至2022年3月在安徽医科大学第三附属医院住院的227例HFpEF患者。根据HFpEF患者出院后3个月HHF事件是否再发，将患者分为事件组（n=48）及对照组（n=162）。根据尿白蛋白排泄水平将患者分成正常白蛋白尿组（UACR<30mg/g，n=102）、微量白蛋白尿组（UACR：30～299mg/g，n=96）和大量白蛋白尿组（UACR≥300mg/g，n=22）。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]中HFpEF相关诊断标准；②临床资料完整；③可配合完成随访研究；④患者及家属知情同意。排除标准：①临床资料不完整；②近期出现感染（入院前1周至入院第2天）；③合并腹膜透析或血液透析；④肾病综合征；⑤妊娠状态。本研究获得安徽医科大学第三附属医院伦理委员会批准[伦理审批号：伦研批第2022（66）号]。

1.2  方法

收集患者临床资料，包括性别、年龄、入院时纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级、血压、心率、NT-proBNP、UACR等各项生化及射血分数、左室舒张末期内径指标。①采集患者晨起空腹静脉血3～5ml，使用美国贝克曼AU5400全自动生化分析仪及其相关试剂检测患者的血糖、血钠、血钾、尿酸、血肌酐、血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇。②采集患者中段晨尿，采用免疫比浊法测定尿白蛋白浓度，Benedict-Behre肌酐比色法测定尿肌酐浓度，Jaffe法计算UACR，UACR=尿白蛋白/尿肌酐（mg/g）。③抽取患者入院肘静脉血，使用美国罗氏cobas e411分析仪测定NT-proBNP。④采用飞利浦多普勒超声仪测定患者射血分数、左室舒张末期内径指标。

随访自2021年3月开始，采用电话及门诊的方式，随访终点为出院后3个月因HF（包括心肌梗死后HF）再次入院，当患者出现终点时即退出随访队列，随访截止日期为2022年6月。

1.3  统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关性分析HFpEF患者UACR的关系，采用多因素Logistic回归分析HFpEF患者短期HHF的危险因素，采用受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线评估标志物的预测效能。本研究中UACR与NT-proBNP不符合正态分布，当作为连续参数进行统计分析时取其自然对数值（LnUACR、LnNT-proBNP），P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床资料比較

共选取HFpEF患者227例，至随访截至日期共失访17例（7.49%），最终纳入210例，其中事件组48例，对照组162例。与对照组相比，事件组年龄、收缩压、UACR、NT-proBNP的基线水平较高，血钠与左室射血分数较低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  不同程度白蛋白尿HFpEF患者的臨床资料比较

3组的NYHA分级，血肌酐、血钠、NT-proBNP水平及HF再入院率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中与正常白蛋白尿组相比，微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组的肌酐、NT-proBNP水平和HF再入院率均较高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  HFpEF患者UACR的相关性分析

Spearman相关性分析结果显示，UACR与收缩压、舒张压、NYHA分级、血肌酐、血尿酸呈正相关，与血钠、左室射血分数呈负相关（P<0.05），见表3。

2.4  HFpEF患者短期预后的影响因素分析

单因素Logistic回归分析结果显示，年龄、收缩压、血钠、UACR、NT-proBNP和射血分数是HFpEF患者出院3个月后复发HHF的影响因素（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、UACR与NT-proBNP是HFpEF患者出院后3个月复发HHF的独立影响因素，见表4。

2.5  ROC曲线分析预测效能

ROC曲线显示，年龄、UACR、NT-proBNP的曲线下面积分别为0.718[95%置信区间（confidence interval，CI）：0.635～0.800，P<0.001]、0.757（95%CI：0.670～0.845，P<0.001）和0.857（95%CI：0.787～0.915，P<0.001）。UACR与NT-proBNP联合后曲线下面积为0.868（95%CI：0.808～0.929，P<0.001），截断值为0.343时预测价值最高，敏感度为72.9%，特异性为89.5%，见图1。

3  讨论

研究显示，中国约67.4%的HFpEF患者合并3种及以上疾病，具有较高的1年临床转化率和HF再入院转化率，其1年心血管死亡率高达3.1%[5]。HF患者在出院早期最易发生再入院及死亡，通常被认为是出院后的前3个月，这一时间段也称为HF易损期[6]。因此，尽早识别高危患者并进行干预尤为重要。

本研究发现，与对照组相比，事件组HFpEF患者的UACR与NT-proBNP水平显著升高，随着UACR严重程度上升，患者的NYHA分级、NT-proBNP、短期HF再入院率均有显著升高。欧洲一项试验使用PARAGON-HF注册研究作为验证队列，也得出NT-proBNP是HFpEF主要预后的主要预测因子[7]。HFpEF患者利钠肽（natriuretic peptide，NP）水平较正常人高，但低于HFrEF患者。临床上有相当比例的HFpEF患者NP水平正常。NP正常的HFpEF患者与没有HF的患者相比，其死亡或HHF风险高出近2.7倍[8]。

Shuvy等[9]研究发现，微量白蛋白尿组与正常组患者相比，其NYHA分级更有可能进展为Ⅲ/Ⅳ级，表明白蛋白尿是HF预后较差的重要指标之一。De Boer等[10]选择22756名受试者，纳入12种心血管生物标志物，用来评估与HFpEF和HFrEF事件的关联，结果表明，只有UACR、NP和HFpEF心血管风险增加显著相关。本研究中有超过半数的HFpEF患者具有不同程度的白蛋白尿，与以往研究结果相似[9]，提示UACR升高可能代表了其病理生理反应在HFpEF中普遍存在。值得关注的是，白蛋白尿是多种病理生理过程的生物标志物，包括内皮功能障碍、全身性炎症与微血管功能障碍（microvascular dysfunction，CMD），这些均被认为在HFpEF中发挥作用[11]。有研究显示CMD在HFpEF患者中检出率高，并与UACR、NT-proBNP具有相关性[12]，另有研究指出HFpEF患者尿白蛋白水平可能与心脏重构有关，UACR水平越高，右室壁厚度增加越明显[13]。

HFpEF无论是诊断、治疗或预后分层管理对临床医生都是巨大挑战。本研究结果显示，年龄、基线UACR与NT-proBNP均是HFpEF患者HHF事件再发的独立预测因素，在短期内即显示出预测价值， UACR与NT-proBNP联合后预测价值更显著。与Matsumoto等[14]研究结果相似。

本研究不足在于，作为单中心小样本研究，患者平均年龄较大，随访困难，部分无症状HF入院患者可能造成再入院率偏高，形成偏倚；患者住院期间未动态监测UACR，不能提供更好的预后评估信息，既往研究表示，在急性HF患者中，UACR在治疗7d内会显著降低，与NT-proBNP浓度相关，与基线水平及肾功能指标均无关[15]。此外，对患者UACR进行干预后能否改善HFpEF患者短期及长期预后，还需要进一步的随访研究以明确。

综上所述，UACR与NT-proBNP对HFpEF患者短期HF再入院有较好的预测效能，可用于高危人群识别及风险分层，在HF易损期进行强化随访，优化患者出院管理，降低HFpEF再入院率。

[参考文献][1] CUI X T， Thunstrom E， Dahlstrom U， et al. Trends in cause-specific readmissions in heart failure with preserved versus reduced and mid-range ejection fraction[J]. ESC Heart Fail， 2020， 7（5）： 2894–2903.

[2] Daubert M A， Adams K， Yow E， et al. NT-proBNP goal achievement is associated with significant reverse remodeling and improved clinical outcomes in HFrEF[J]. JACC Heart Fail， 2019， 7（2）： 158–168.

[9] Shuvy M， Zwas D R， Lotan C， et al. Albuminuria： associated with heart failure severity and impaired clinical outcomes[J]. Can J Cardiol， 2020， 36（4）： 527–534.