分子间环合构建苯并氧化膦哚类骨架合成方法研究进展

程泽民

（成都大学 机械工程学院，四川成都 610106）

1 芳基氧化膦与炔通过C-H/P-H键官能团化构建膦哚类骨架

2013年Duan 课题组[1]首次实现了银介导的芳基膦氧化物与炔烃的C-H/P-H 官能化反应，以高收率直接制备苯并磷哚氧化物。此合成方法操作简单，反应条件缓和，官能团耐受性较好，极大丰富了膦哚骨架的多样性。值得注意的是，在本反应中使用苯环上带有取代基的芳基氧化膦底物时，观察到C-P 键断裂迁移和新的C-P 形成，得到2个产率几乎相等的异构体。研究机理表明：首先芳基氧化膦在银作用下生成膦自由基，然后自由基与炔发生反应中产生烯基自由基。接下来，烯基自由基与芳基环的邻位通过分子内加成反应生成5元环膦中间体，然后在Ag2O 氧化作用下除去质子得到氧化膦哚骨架。对于芳基迁移产物，烯基自由基进攻与磷原子直接相连的碳生成4元环膦中间体，然后经历C-P 键断裂和分子内环化反应，随后在Ag2O 作为氧化剂的存在下，得到芳基迁移的氧化膦哚骨架。同年，Miura 和Ma 课题组也实现了银介导下的C-H/P-H 环化反应构建苯并氧化膦哚类骨架。

图1 银介导的C-H/P-H环化反应构建苯并膦哚氧化物骨架

在此基础上，2016年Zhao 课题组[2]成功地开发了一种铜/叔丁基过氧化氢催化剂体系，利用芳基膦氧化物和炔烃为底物，在空气条件下30 min 内快速获得结构多样化的苯并氧化膦哚氧化物。该方法易于大规模制备。初步的机理研究表明，在二氧化膦的苯基部分环化后，在三键上添加一个磷自由基，可以形成二苯膦酰氧化物（图2a）。同年，此课题组[3]又成功实现了高效的K2S2O8介导的未活化炔与二芳基膦氧化物的氧化自由基加成/环化反应。此反应通过连续的P-H/C-H 功能化，为结构多样化的苯并氧化膦哚类化合物提供了一种快速和环境友好的合成新策略。值得一提的是，该方法避免使用金属和其他添加剂，消除了产品中残留的重金属在应用于有机电子设备时影响其性能的不利因素（图2b）。

图2 芳基氧化膦与炔环合构建苯并膦哚氧化物骨架

2016年Lakhdar 课题组报道了首例通过光催化二次膦氧化物与炔烃氧化C-H/P-H 功能化反应合成苯并膦哚氧化物。该反应以伊红Y 为催化剂，N-乙氧基-2-甲基四氟硼酸吡啶为氧化剂，在较低的温度下进行顺利，底物范围广。[4]该过程的效率依赖于光催化剂和氧化剂之间的高度活性供体-受体基态络合物的形成。EPR 光谱明确证实了磷酰自由基的持续生成，为在常温和的条件下合成膦杂环开辟了新的途径（图2c）。

2018 年Miura 课题报道了膦阳离子介导的内炔[3+2]环加成反应构建苯并氧化膦哚骨架。值得注意的是，利用对位取代或邻位取代的芳基膦氧化物为起始底物时，可以获得单一区域异构体，利用间位取代底物时可得到异构体混合物。研究机理表明，芳基膦氧类化合物在Tf2O 作用下生成亲电的磷离子等效物，然后与炔进行反应得到三元环膦正离子中间体，随后芳基从磷原子上转移到烯烃生成烯磷正离子，最后通过分子内的膦Friedel–Crafts 反应得到苯并氧化膦哚结构骨架（图2d）。

2015年Zhao 课题组实现了简单高效的银介导的芳基丙酸与二芳基膦氧化物的级联脱羧偶联和环化反应，通过有序的脱羧C-P 交叉偶联和C-H/P-H 功能化，快速获得结构多样的2-磷基芳基氧化膦哚化合物（图3）。

图3 二苯氧磷与芳基炔丙酸、邻氨基芳基炔环合构建膦哚氧化物骨架

2017 年Jiang 课题组实现了DTBP/Mg（NO3）2介导的邻芳基炔基苯胺与二级芳基膦氧化物通过双C（sp2）-H 功能化以及C-N 键断裂的串联双环化反应合成苯并氧化膦哚化合物，该反应将P-中心自由基触发的[3+2]环化与C-中心自由基诱导的交叉偶联以一锅的方式融合，导致苯胺底物C-N 裂解的同时发生多个C-P 和C-C 键形成（图3）。

Miura 课题组以芳基硫代膦酰胺起始底物，通过铑（Ⅲ）催化的C-H 烯基化和分子内磷-Friedel-Crafts环化反应，利用“半一锅”的方式构建苯并膦哚氧化物骨架（图4）。

图4 铑催化碳氢烯基化/分子内环化反应合成苯并膦哚氧化物

2 过渡金属催化有机金属试剂与炔环化构建芳基膦哚氧化物骨架

2014 年Yoshikai 课题组报道了一种基于芳基锌试剂、炔、二氯苯膦（或三氯化磷和格氏试剂）和氧化剂（H2O2）的“一锅法”有序偶联构建苯并氧化膦哚骨架的合成方法。由于反应组分都简单易得，因此本方法适用于苯并氧化膦哚类衍生物的快速和多样化的合成，为具有独特光学π 体系的电子性质的膦哚氧化物骨架的构建和结构修饰提供了一条简单快速的新合成途径（图5）。在此基础上Wu 课题组利用芳基溴代物为起始原料，合成了一系列供体-受体型芳并膦哚氧化物荧光团。值得注意的是此方法不仅可以在苯环和萘环上含有不同的取代基，还可作为进一步设计和开发基于苯（萘）并膦哚氧化物荧光团并应用于成像和传感应用（图5）。

图5 钴催化芳基锌试剂与炔环化反应构建苯并膦哚氧化物

2015 年Yoshikai 课题组通过过渡金属催化格式试剂与炔的芳基镁化反应、二氯有机膦对所得烯基镁亲电捕获以及分子内膦-Friedel-Crafts 反应，实现了苯并氧化膦哚衍生物的一锅多组分合成。该方法可以在P 原子、C2和C3原子以及苯并部分上进行取代基多样性的选择，因此适合具有不同取代基的苯并氧化膦哚骨架的快速制备，补充了此课题组之前基于钴催化的迁移反应合成氧化膦哚骨架方法的范围（图6）。

图6 镍催化格式试剂与炔串联反应合成苯并膦哚氧化物

3 芳基卤代物与二氯膦环合构建膦哚氧化物骨架

早在1964年Wittig 课题组利用2, 2’-二联苯锂化合物与芳基二氯化膦反应得到膦哚骨架。在此基础上，1996年Bickelhaupt 课题组利用2, 2′-二溴联苯为原料与两当量正丁基锂反应生成2, 2’-二联苯锂化合物，然后该有机锂试剂与三氯化磷反应，以高收率生成5-氯-5H-二苯并膦哚结构骨架。近年来，Tang 等课题组利用此方法分别合成了一些具有优异光学性质荧光分子（图7）。

图7 芳基卤代物与二氯膦环合构建膦哚氧化物骨架

4 总结与展望

讨论了3种苯并氧化膦哚骨架的构建方法，并阐述了代表性的反应机理。由于含苯并氧化膦哚结构骨架具有优异的光物理性质的特性，探索更为高效、经济、绿色的合成路线至关重要，且具有广阔的应用前景。因此如何将反应适用性进一步拓宽、反应条件进一步温和化与简单化，如何将反应更加绿色化、经济化，将是未来苯并氧化膦哚结构合成方法学的研究方向。