胎儿耳腭指综合征超声表现1例

宋佳伟 唐中锋 徐元哲 杨 磊

孕妇，28 岁，孕1 产0，孕12 周于甘肃省妇幼保健院行常规产前超声检查：胎儿躯干皮肤与皮下组织回声分离，呈双线带状低回声，以胎儿颈部最明显，最厚处约6.4 mm，其内可见分隔带状强回声；胎儿脑中线居中，颅骨光环和双侧脉络丛均可见；未探及正常脊柱腰骶段结构；心脏可见，未探及正常四腔心血流信号；胎儿腹壁回声连续性中断，断端约8.3 mm，内脏从缺损处膨出，膨出物主要为肠管及肝脏回声，范围约26 mm×22 mm；四肢可见，双下肢姿势异常；脐带明显缩短（图1）。产前超声提示：①宫内妊娠，单活胎；②胎儿多发畸形：脊柱结构异常，腹部结构异常（考虑腹裂），脐带过短，四肢结构异常，综合考虑体蒂异常；③胎儿颈项透明层厚度（NT）增厚伴颈部水囊瘤。孕妇要求终止妊娠，并行一家三系全外显子检测和拷贝数变异检测。基因检测结果：胎儿拷贝数变异检测结果为阴性（图2），一家三系全外显子检测结果为FLNA 基因X 染色体NM_001110556位点上的一个杂合错义突变，由7号外显子1009 号核苷酸鸟苷酸G 变为腺嘌呤A（c.1009（Exon7）G＞A），导致337号氨基酸由天冬氨酸变为天冬酰胺（p.Asp337Asn），该变异来自母亲，父亲该基因位点表型正常（图3）。基因检测结果诊断为耳腭指综合征（otopalatodigital spectrum disorder，OPDSD）。

图1 胎儿OPDSD产前超声图

图2 胎儿拷贝数变异检测图，结果为阴性

图3 全外显子检测及遗传图谱（①示先证者患儿；②示家系父亲；③示先证者母亲）

讨论：OPDSD 是由细丝蛋白A（FLNA）基因异常突变引起的一系列罕见的X 连锁显性遗传病，包括OPDSD 1 型、OPDSD 2 型、梅尔尼克-针头综合征（Melnick needles syndrome，MNS）和额干骺端发育不良（frontometaphyseal dysplasia，FMD）［1］。OPDSD 的临床表现多样，其中OPDSD 1 型多表现为脊柱畸形、耳聋、眼眶骨质增生、胸廓发育异常和四肢发育畸形（多指、并指、掌骨短、拇趾宽、拇趾短、球茎状趾尖、姿势异常）等［2］。OPDSD 2 型多表现为典型的颜面部畸形（眼距宽、眼睛下斜、眉骨突出、鼻宽且扁平、下颚和下巴非常小、小颌下畸形）、脊柱异常（弓形弯曲、肋骨呈不规则）、四肢畸形，以及发育迟缓、脑积水、脐膨出、心脏发育异常、胸部畸形等［3］。MNS 是最严重的耳腭指谱疾病，常表现为身材矮小、脊柱侧弯、特殊面容（凸眼、眉弓突出、前额多发、小颌畸形、圆脸、牙齿错位、面部不对称）、关节部分脱位、心脏或肾脏异常等，症状较重者会在出生前或出生后即死亡。FMD 根据表型可分为FMD 1 型和FMD 2 型，FMD 1 型主要表现为全身骨骼发育不良、耳聋和泌尿生殖系统缺陷；FMD 2 型为一种进行性硬化性骨骼发育不良，其特征是眼眶上方骨肥厚、小骨模型不足、小关节和大关节挛缩，以及外骨骼发育异常，主要为心肺系统和泌尿生殖道异常，FMD 2 型患者可能有瘢痕形成倾向［4］。文献［5］报道，目前已知的OPDSD 主要致病基因为FLNA，常见的突变类型为部分缺失或错义突变，突变位点常位于特定的区域，其中OPDSD 1 型和OPDSD 2型突变常聚集在FLN 基因编码钙蛋白同源性结构域2的外显子3～5 区域。本例胎儿产前超声检查结果考虑为体蒂异常，但体蒂异常通常不伴有染色体或基因异常，后行基因检测发现存在FLNA 基因7 号外显子的杂合错义突变，进而确诊为OPDSD。但由于本例胎儿孕周过小，部分细微结构未进一步仔细检查，未能在胎儿期进行直接诊断并分型，仅根据超声表现容易造成误诊，最终通过基因检测确诊并明确其病因。因此，产前超声检查时应重点观察胎儿细微结构是否存在异常，提高临床医师的综合诊断能力，并联合多学科检查手段，以提高对该类畸形的诊断准确率。