注意缺陷多动障碍患儿听觉失匹配负波Meta分析

肖黎黎，刘春霞，杜雨欣，张弟文，王丽波，舒 鑫

（绵阳市第三人民医院·四川省精神卫生中心，四川 绵阳 621000 *通信作者：张弟文，E-mail：24579736@qq.com）

注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是儿童时期最常见的精神行为障碍，主要表现为与年龄和发育水平不相称的注意力不集中和多动/冲动，并导致学习、社交和情感功能等领域的功能障碍［1］。在我国6～16岁的儿童和青少年中，ADHD发病率为6.4%，ADHD对患儿的日常生活、学习及社会交往产生极大影响［2］。ADHD的病理机制复杂［3］，症状表现多样，且可合并多种疾病，可能影响临床对ADHD的正确诊断和治疗。目前，对ADHD的诊断主要依据量表评估、观察者的描述以及临床医生的判断。受临床工作者及观察者主观因素的影响，难以客观评估ADHD的症状表现。因此，寻找ADHD的客观生物标记物是解决上述问题的重要路径［4］。ADHD患者在注意加工过程中存在明显异常，失匹配负波（mismatch negative，MMN）是由Oddball范式中偏差刺激叠加平均减去标准刺激叠加平均后的一种潜伏期为100～250 ms的负波，波幅为0.5～5 uV，分布在大脑前额以及中央，不受受试者注意力及状态的影响，是评价听觉感觉记忆和不随意注意转换完整性的最佳神经生理信号，可作为研究ADHD患儿感知功能的客观指标［5］。既往Meta分析显示，与正常对照组相比，ADHD患儿MMN波幅降低［6］。但目前缺乏对ADHD患儿MMN波幅及潜伏期进行研究的Meta分析。故本研究对国内外有关ADHD患儿MMN波幅与潜伏期的病例对照研究进行Meta分析，以探索反映ADHD患儿听觉感知注意功能受损的神经电生理指标，提高对ADHD患儿感知注意功能受损病理机制的认识。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略

1.1.1 资料来源

于2022年12月1日，由第一作者和第二作者分别独立进行文献检索，提取数据并交叉核对，若有不一致之处，咨询第三名作者，由其做出决策。检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据库和维普数据库，系统收集关于ADHD患儿MMN的相关文献。检索时限为建库至2022年12月1日。

1.1.2 检索策略

采用主题词和自由词相结合的方法进行检索。中文主题词与自由词：注意力缺陷多动症、多动综合症、注意缺陷多动障碍、多动症、注意缺陷与多动障碍、多动综合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、注意缺陷-多动障碍、多动性障碍、儿童多动综合症、多动儿童、儿童注意力缺陷多动障碍、儿童注意缺陷多动障碍、儿童多动症、失匹配负波。英文主题词及自由词：ADDH、ADHD、attention deficit and disruptive behavior disorders、attention deficit and disruptive behaviour disorders、attention deficit disorder、attention deficit disorder with hyperactivity、attention deficit disorders、attention deficit disorders with hyperactivity、attention deficit hyperactivity disorder、attention deficit hyperactivity disorders、brain dysfunction minimal、disorder attention deficit hyperactivity、disorders attention deficit、disorders attention deficit hyperactivity、hyperkinetic syndrome、minimal brain dysfunction、attention deficit disorder with hyperactivity、mismatch negativity、MMN、children、adolescents。

中文检索式：（“儿童多动症” or “注意力缺陷多动症” or “多动综合症” or “注意缺陷多动障碍” or“多动症” or “注意缺陷与多动障碍” or “多动综合征” or “注意力缺陷障碍” or “注意力缺陷伴多动障碍” or “注意缺陷-多动障碍” or “多动性障碍” or“儿童多动综合症” or “多动儿童” or ”儿童注意力缺陷多动障碍” or “儿童注意缺陷多动障碍”） and （“失匹配负波” or “MMN”）。英文检索式：（“ADDH” or“ADHD” or “attention deficit” or “attention deficit and disruptive behavior disorders” or “attention deficit and disruptive behaviour disorders” or “attention deficit disorder” or “attention deficit disorder with hyperactivity” or “attention deficit disorders” or“attention deficit disorders with hyperactivity” or “attention deficit hyperactivity disorder” or “attention deficit hyperactivity disorders” or “brain dysfunction minimal” or“disorder attention deficit hyperactivity” or “disorders attention deficit” or “disorders attention deficit hyperactivity” or “hyperkinetic syndrome” or “minimal brain dysfunction” or “attention deficit disorder with hyperactivity”） and （“mismatch negativity” or “MMN”） and（“children” or “adolescents”）。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①对ADHD患儿MMN进行研究的文献，ADHD患儿符合《精神障碍诊断和统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ、DSM-5、DSM-Ⅳ-TR）或《国际疾病分类（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）诊断标准，对照组为正常人群，受试者年龄≤18岁；②中英文文献；③MMN波幅及潜伏期从听觉刺激模式中提取；④可直接或间接获取受试者MMN波幅和（或）潜伏期数据的文献；⑤研究设计类型为病例对照研究。排除标准：①会议论文、综述或未提供数据的论文，数据存在错误的文献；②重复发表的文献（如同一研究有多个报道，选用最近发表的文献）。

1.3 数据提取

由第一作者和第二作者分别对纳入的文献进行数据提取，提取的内容包括各项研究的第一作者姓名、发表年份、国家、样本量、性别、年龄、智商、记录位点、标准刺激频率、异常刺激频率、刺激持续时间、刺激强度、ADHD组与健康对照组的波幅和潜伏期。

1.4 文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华文献质量评价量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对文献进行质量评价。满分为9分，评分越高表明文献质量越好。一般来说，评分≥6分提示文献质量较好［10］。

1.5 统计方法

采用Stata 20.0进行Meta分析。采用I2评价纳入文献的异质性，检验水准α=0.05。若I2＜50%，则认为各文献间异质性差异无统计学意义，使用固定效应模型；若I2≥50%，则认为各文献间存在异质性，使用随机效应模型。计算合并效应值加权均数差（weighted mean difference，WMD）、95%CI、P值。对各记录位点进行亚组分析，比较两组儿童各记录位点MMN波幅的差异。敏感性分析采用逐一剔除文献的方法，并使用Bgger’s漏斗图检验纳入文献是否存在发表偏倚［11］。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初步检索共获取文献118篇，其中PubMed 31篇、Embase 50篇、Cochrane Library 2篇、中国知网10篇、万方数据库23篇、维普数据库2篇，剔除43篇重复文献后，阅读文献标题、摘要及全文后，排除文献66篇，排除NOS评分＜6分的文献，最终纳入9篇文献［7-15］，包含ADHD患儿与正常对照组MMN波幅的18个研究结果及潜伏期的10项研究结果。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献基本信息

纳入的9篇文献包含170例ADHD患儿和159例对照组，研究对象年龄5.1～11.3岁。各文献中，电极放置均采取国际脑电图10-20标准定位系统进行定位，位点包括Fz（额中线）、Pz（顶中线）、Cz（中央中线）。纳入文献基本信息见表1。ADHD患儿与对照组MMN各位点波幅及潜伏期的结果见表2。

表1 纳入文献基本信息Table 1 Basic information of the included literature

表2 ADHD组与对照组MMN各位点波幅及潜伏期Table 2 Amplitude and latency of each point of MMN between ADHD group and control group

2.3 ADHD组与对照组MMN波幅和潜伏期比较的Meta分析结果

纳入的9篇文献［7-15］均报告了ADHD组与对照组MMN波幅的数据，包括ADHD组170例、对照组159例。各文献具有重度异质性（I2=83.2%，P＜0.01），采用随机效应模型合并效应量后，结果显示，ADHD组MMN波幅低于对照组，但差异无统计学意义（WMD=-0.334，95%CI：-1.426～0.758，P=0.549）。见图2。

7篇［7-11，13，15］文献报 告 了ADHD患 儿与对照组MMN潜伏期的数据，包括ADHD组133例、对照组126例。各文献具有中度异质性（I2=69.1%，P＜0.01），采用随机效应模型合并效应量后，结果显示，ADHD组潜伏期较对照组长，差异有统计学意义（WMD=14.768，95%CI：4.660～24.876，P=0.004）。见图3。

图3 ADHD组与对照组MMN潜伏期的Meta分析森林图Figure 3 Meta-analysis forest map of MMN latency between ADHD group and control group

2.4 亚组分析

为了评估ADHD患儿与对照组不同记录位点MMN波幅的差异，进行亚组分析。包含Fz、Cz、Pz以及未介绍记录位点组，共4组，各组的效应见图4。

图4 ADHD组与对照组记录位点MMN波幅的Meta分析森林图Figure 4 Meta-analysis forest map of MMN amplitude of recorded sites between ADHD group and control group

6篇文献［7-9，12，14-15］报告了Fz位点的MMN波幅数据，包括ADHD患儿88例，对照组84例，各文献异质性无统计学意义（I2=4.2%，P=0.402）。采用固定效应模型合并效应量后，结果显示，ADHD组Fz位点的MMN波幅低于对照组，差异无统计学意 义（WMD=-0.490，95%CI：-1.170～0.190，P=0.158）。

2篇文献［7，9］报告了Pz位点的MMN波幅数据，包括ADHD患儿26例，对照组26例，各文献异质性无统计学意义（I2=0，P=0.738）。采用固定效应模型合并效应量后，结果显示，ADHD组Pz位点的MMN波幅低于对照组，差异无统计学意义（WMD=-0.965，95%CI：-2.867～0.757，P=0.272）。

5篇文献［8-9，11-13］报告了Cz位点的MMN波幅数据，包括ADHD患儿117例，对照组107例，各文献具有重度异质性（I2=93.0%，P＜0.01），采用随机效应模型合并效应量后，结果显示，ADHD组Cz位点的MMN波幅高于对照组，差异无统计学意义（WMD=0.387，95%CI：-2.218～2.992，P=0.771）。

1篇文献［10］未介绍MMN波幅的记录位点，该文献包括ADHD患儿和对照组各15例，各文献具有重度异质性（I2=83.2%，P＜0.01），采用随机效应模型合并效应量后，结果显示，ADHD组在未介绍记录位点上的MMN波幅高于对照组，差异无统计学意义（WMD=-2.000，95%CI：-1.426～0.758，P=0.014）。

因有关MMN各位点潜伏期数据过少，故未进行亚组分析。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除法，分别对9篇文献依次剔除，剩余文献进行Meta分析合并，大部分文献被剔除后，剩余文献MMN波幅及潜伏期的结果均未发生显著改变（95%CI不包括1）。见图5、图6。

图5 ADHD组与对照组关于MMN波幅文献的敏感性分析Figure 5 Sensitivity analysis of literature on MMN amplitude between ADHD group and control group

图6 ADHD组与对照组关于MMN潜伏期文献的敏感性分析Figure 6 Sensitivity analysis of literature on MMN latency between ADHD group and control group

2.5 发表偏倚分析

采用Stata 20.0中Bgger’s漏斗图检验文献的发表偏倚。其中MMN波幅及潜伏期漏斗图形状基本对称，散点分布较均匀，少数落在可信区间外，MMN波幅（P=0.544）和潜伏期（P=0.858）不存在明显的发表偏倚。见图7、图8。

图7 MMN波幅漏斗图Figure 7 Funnel diagram of MMN amplitude

图8 MMN潜伏期漏斗图Figure 8 Funnel plot of MMN incubation period

3 讨 论

MMN基于对标准刺激与异常刺激的特殊感觉记忆的刺激-辨别过程而产生，是评估ADHD患儿感知注意功能的重要指标。本研究结果显示，ADHD组MMN波幅低于对照组，但差异无统计学意义；而ADHD组MMN潜伏期较对照组长，差异有统计学意义。ADHD患儿对任务的反应时间较长，表明ADHD患儿行为抑制控制功能减弱，提示中央区的抑制功能和加工速度减退。而关于ADHD患儿MMN波幅是升高还是降低，目前研究结论尚不一致。丁力［11］和吴丽慧等［13］研究显示，ADHD患儿MMN波幅高于对照组，MMN波幅增高可能反映ADHD患儿的警觉性升高；另有研究表明，与对照组相比，ADHD患儿MMN波幅更低［6，8，16］，这可能是因为ADHD患儿背外侧前额叶受损，提示ADHD患儿中枢听觉处理能力可能下降。关于ADHD患儿MMN波幅的研究结果存在差异，可能的原因：首先，在行为、心理和生理方面，ADHD患儿存在个体差异，特别是ADHD共病因素可能以不同的方式影响ADHD患儿的脑动力学和表现；其次，MMN是一种依赖注意力的指数，其振幅取决于刺激的物理特征，如强度和频率，各研究结果的不一致可能与刺激间间隔、刺激类型以及刺激强度的差异有关。

MMN的产生与听觉皮层、非初级听觉丘脑皮层区域的贡献以及初级和关联听觉皮层的输入有关［17-19］。Castellanos等［20］的研究显示，ADHD患儿右前额叶皮层和基底神经节区域体积减少。根据以往研究，MMN波幅在Cz、Fz点最高，不同记录位点对结果可能存在较大影响［2，21］，但由于本次Meta分析纳入的实验亚组样本量小，关于Fz、Pz不同位点的结果仍显示ADHD组MMN波幅低于对照组，差异无统计学意义，这可能与ADHD患儿背外侧前额叶损伤导致MMN波幅降低，提示ADHD患儿中枢听觉处理能力下降；而在Cz及不同记录位点中，显示ADHD组MMN波幅高于对照组，差异无统计学意义，提示MMN波幅增高可能是因为ADHD患儿对声音变化的高度敏感而导致皮质辨别度下降；故不同记录位点中MMN波幅的结果可能存在差异。也有研究［10］显示，左耳刺激缺乏MMN，即右半球活动减少可能是ADHD患儿的特征。

本研究中，各文献中的波幅及潜伏期均出现明显异质性，分析其异质性来源可能如下：①纳入文献的样本量偏小；②纳入文献中ADHD组与对照组智商和年龄未严格匹配，ADHD组智商低于对照组，故两组儿童对外界的注意加工及注意转换可能存在差异［12］，不同年龄、不同亚型、不同性别［22］以及不同病程［5，23］的ADHD患儿可能存在特征性的MMN波幅和潜伏期变化［11］，而纳入的原始研究较少对年龄、ADHD亚型、性别及病程进行分析，也可能导致MMN的结果存在差异；③刺激属性如刺激间隔、偏差刺激、标准刺激频率偏差程度［24-25］以及记录位点［26］，均可影响MMN的波幅及潜伏期，而纳入的原始文献在标准刺激、偏差刺激的选择以及记录位点等方面未完全一致；④不同研究中实验设计和实验设备的不同，也可能影响MMN结果。

本研究局限性在于：纳入文献的样本量较小，且各文献报告的实验方式和记录位点等存在差异，可能导致结果偏倚。未来的实验可扩大样本量，统一刺激设置，并可增加对ADHD患儿认知功能子组件的研究，如P300的研究，以期找到更合适的反映ADHD患儿听觉感知注意损害的神经电生理指标［27］。