PD-1/PD-L1抑制剂治疗ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效及安全性研究

朱 庆 马庆功 孙 建 顾玉明

国际癌症研究机构报告称,晚期肺癌患者的5年生存率仅为17.7%,预后极差[1]。非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌的80%～85%[2]。随着免疫肿瘤学的发展,以程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡受体-配体1(programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在晚期NSCLC的治疗方面取得突破性进展[3]。在晚期NSCLC患者的随机临床试验(randomized controlled trial,RCT)中,ICIs已被证明在延缓疾病进展和延长患者生存期方面有显著效果[4～9]。然而,由于RCT非常严格的入组标准,入组患者并不能反映真实的临床情况,其结果不一定能完全推广到临床实践[10～12]。目前大多数临床研究并未关注到老年患者、肝转移、脑转移等特殊人群。在实际临床工作中,这类特殊人群并不少见。因此有必要对真实世界尤其是其中特殊人群的免疫治疗,开展疗效和安全性方面的研究。真实世界研究(real-world study,RWS)以临床实践为基础,进一步验证晚期NSCLC患者免疫治疗的可行性。本研究对接受PD-1/PD-L1抑制剂的晚期NSCLC患者进行回顾性分析,旨在探讨PD-1/PD-L1抑制剂在真实世界中治疗晚期NSCLC患者的临床疗效、潜在的预后因素及安全性。

资料与方法

1.临床资料收集：收集2018年9月～2020年7月在徐州医科大学附属医院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的112例ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的临床资料,包括年龄、性别、组织病理类型、吸烟史、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力状况(performance status,PS)评分、体重指数(body mass index,BMI)、是否伴有脑转移或肝转移、治疗线数、胸部放疗史、系统性治疗史(包括化疗和抗血管生成治疗)等。收集患者用药前1周内外周静脉血结果,记录中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、血清白蛋白浓度等指标,计算中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、晚期肺癌炎症指数(advanced lung cancer inflammatory index,ALI)。纳入标准：①经病理组织学诊断为NSCLC患者,至少有1个可测量病灶;②TNM分期为ⅢB～Ⅳ期患者(按照第8版国际肺癌TNM分期标准);③重要脏器功能可耐受PD-1/PD-L1抑制剂治疗;④同意接受免疫治疗,并签署相关治疗知情同意书;⑤驱动基因阴性。排除标准：①无明确病理诊断信息;②同时患有其他肿瘤者或5年内曾患有其他肿瘤;③需要长期服用皮质类激素的患者;④有系统性免疫疾病或严重精神障碍者;⑤临床资料缺失及失访者。

2.疗效评价和不良反应评价：根据实体瘤免疫治疗疗效评价标准2017年版(immune response evaluation criteria in solid tumor,iRECIST)进行评价,疗效评价指标包括完全缓解(immune complete response,iCR)、部分缓解(immune partial response,iPR)、疾病稳定(immune stable disease,iSD)、未确定疾病进展(immune unconfirmed progressive disease,iUPD)以及确定疾病进展(immune confirmed progressive disease,iCPD)。以治疗前1周内的影像学资料为基线,治疗周期为21天,治疗至少3个周期后评价近期疗效,随后每3～4周期接受1次影像学评估。初次评价为iUPD的患者,需最少4周后再次评价是否为iCPD。持续用药至病情进展或出现严重毒性不良反应。客观缓解率(%)(objective response rate,ORR)=[(CR+PR)例数/总例数]×100%,疾病控制率(%)(disease control rate,DCR)=[(CR+PR+SD)例数/总例数]×100%。免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse reactions,irAEs)的评判以美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准第5.0版(NCI-CTCAE 5.0)为依据。

3.随访：通过采用查阅病历、电话等方式进行随访,随访截止日期为2021年9月。以月为单位,记录患者无进展生存期(progression free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)。

4.统计学方法：应用SPSS 26.0版统计学软件进行统计分析,对于呈非正态分布的计数资料采用χ2检验进行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线图,组间差异使用Log-rank检验进行比较,采用COX比例风险回归模型进行预后的单因素和多因素分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.纳入研究人群的基本临床特征：共纳入112例符合标准的NSCLC患者,中位年龄为65(39～80)岁,其中8例接受纳武利尤单抗治疗,31例接受帕博利珠单抗治疗,31例接受卡瑞利珠单抗治疗,11例接受特瑞普利单抗治疗,21例接受信迪利单抗治疗,7例接受阿替利珠单抗治疗,3例接受替雷利珠单抗治疗。所有患者均接受至少3个周期的PD-1/PD-L1抑制剂治疗,中位治疗周期数为7个周期(3～31个周期),其中以PD-1/PD-L1抑制剂为一线、二线、三线及以上治疗的患者分别有42、43和27例。41例接受免疫单药治疗,46例与化疗联用,8例与抗血管生成药物联用,17例与化疗和抗血管生成药物联用。35例患者有肺部放疗史。本研究纳入患者的基线资料详见表1。

表1 接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者的临床特征及疗效评价(n)

2.近期疗效评价：112例患者在治疗至少3个周期后均可进行近期疗效评价,全组iCR 0例,iPR 15例(13.4%),iSD 28例(25.0%),iCPD 69例(61.6%),ORR为13.4%,DCR为38.4%。对患者的近期疗效与临床特征进行相关性分析,发现Ⅲ期、联合化疗的患者的近期疗效优于Ⅳ期、未联合化疗的患者(P<0.05)。

3.生存分析：至随访截止时间,70例(62.5%)患者发生疾病进展,41例(36.6%)患者死亡。全组患者中位无进展生存期(median progression free survival,mPFS)为5个月(95%CI：4.037～5.963个月),中位总生存期(median overall survival,mOS)为17个月(95%CI：14.513～19.487个月)。

单因素分析结果显示PS评分、BMI、有无脑转移、有无肝转移、LDH水平、治疗线数(一线 vs 二线：P=0.038;一线 vs ≥三线：P=0.003)及是否联合胸部放疗与患者PFS显著相关(P<0.05)。PS评分、NLR、LDH、ALI水平、治疗线数(一线 vs 二线：P=0.001;一线 vs ≥三线：P=0.002)、BMI、及有无脑转移与患者OS相关(P<0.05),详见表2、图1。

图1 全组NSCLC患者不同治疗线数之间的生存曲线图

表2 接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者PFS和OS的单因素分析

COX多因素分析结果显示,PS评分、BMI、肝转移、脑转移、TNM分期为患者PFS的独立影响因素(表3)。PS评分、治疗线数及LDH水平是影响患者OS的独立预后因素。

表3 接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者PFS和OS的多因素分析

治疗线数与患者预后的关系：全组患者以PD-1/PD-L1抑制剂为一线、二线、三线及以上治疗的患者分别有42例、43例和27例,其中位OS分别为22个月、15个月和13个月,中位PFS分别为6.2、4.0、4.0个月,统计学分析显示一线治疗的中位OS及中位PFS优于二线和三线,组间比较差异有统计学意义(P<0.05,图1)。

治疗线数与不同分期的晚期NSCLC患者预后的关系的亚组分析：(1)在Ⅲ期NSCLC患者中,接受不同线数免疫治疗的患者的PFS和OS均未显示明显差异(P均>0.05),详见图2。(2)在Ⅳ期NSCLC患者中,一线、二线及三线治疗组的中位OS分别为26、15和13个月,一线治疗的中位OS优于二线和三线,差异有统计学意义(P<0.05);中位PFS分别为6.0、4.0和3.6个月,一线治疗的中位PFS优于三线,差异有统计学意义(P<0.05),两组的Kaplan-Meier生存曲线详见图3。

图2 Ⅲ期患者不同治疗线数之间的生存曲线图A.Ⅲ期患者治疗线数与总生存率的关系;B.Ⅲ期患者治疗线数与无进展生存率的关系

图3 Ⅳ期患者不同治疗线数之间的生存曲线图A.Ⅳ期患者治疗线数与总生存率的关系;B.Ⅳ期患者治疗线数与无进展生存率的关系

4.免疫相关不良反应：47例患者出现irAEs。共有38例患者为1～2级不良反应,症状较轻,大多数患者未接受药物干预。皮疹32例(28.6%),甲状腺功能降低4例(3.5%)、垂体功能降低2例(1.8%)。共有9例患者出现3～4级irAEs,其中免疫相关肺炎6例(5.4%),免疫相关心肌炎3例(2.7%),在停用免疫治疗药物、应用糖皮质激素等处理后均症状好转。

讨 论

近年来,以ICIs为代表的免疫治疗改变了晚期NSCLC的治疗模式。与传统化疗比较,ICIs可在肿瘤微环境内恢复肿瘤特异性T细胞的功效,从而增强免疫应答,改善晚期NSCLC患者的预后[13～15]。

既往研究表明,ICIs作为晚期NSCLC一线治疗方案的中位PFS和OS为4.2～11.3个月和14.4～27.9个月,二线治疗方案为2.3～5.3个月和9.2～16.9个月[16]。本研究结果显示,治疗线数与NSCLC患者的预后有关,一线接受免疫治疗患者的中位PFS和OS分别为6.2个月和22.0个月,较二线接受免疫治疗患者的中位PFS和OS(4个月和15个月)和三线及以上接受免疫治疗患者的中位PFS和OS(4个月和13个月)有延长趋势,差异有统计学意义(P<0.05),COX多因素分析进一步验证了一线使用免疫治疗有益于患者预后。

免疫治疗与化疗、抗血管生成治疗联用具有协同增效的作用。KEYNOTE-189、IMpower150等研究表明,免疫治疗联合化疗、抗血管生成治疗,显著改善了患者的预后[17,18]。本研究中联合化疗组的近期疗效优于未联合化疗组。而在生存分析中,尽管联合治疗组的mPFS均有延长趋势,但组间的mPFS、mOS比较,差异均无统计学意义。分析可能的原因,与RCT入组患者比较,实际临床工作中,患者身体条件普遍较差,多药联合在疗效提高的同时,不良反应同样增加。复杂的后线治疗也是影响患者预后的重要因素,且本项研究存在随访时间较短、病例数较少以及混杂因素等的影响,联合化疗、联合抗血管生成治疗对接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者预后的具体关系,仍需进一步研究。

CheckMate153和CheckMate171指出高龄组与总体人群的OS相近,而PS评为2分的OS显著降低,在真实世界中,PS≥2分的患者比例远高于临床试验[19]。一项关于一线和二线使用ICIs治疗Ⅳ期NSCLC患者的真实世界研究结果表明,PS≥2分是不良的预后因素[20]。另有研究显示PS评分越高,ICIs治疗的疗效越差[21]。本研究中PS=2分的NSCLC患者的中位PFS(3个月vs 6个月)和OS(10.3个月vs 18.0个月)均劣于PS<2分组(P<0.05),COX多因素分析结果进一步显示PS评分是影响患者PFS和OS独立预后因素,与前期临床研究结果相符。目前认为免疫治疗相较化疗具有更低的毒性不良反应,免疫治疗在一般状况较差患者中的应用也被认为是可以耐受的。但是,ECOG状况较差的患者通常免疫功能低下,预期寿命短。而接受中位时间为2个月的免疫治疗才能获得益处,并且较差的免疫功能可能会妨碍治疗效果[22]。结合本研究分析结果,ICIs不建议在ECOG PS=2分的晚期NSCLC患者中使用。

多项研究表明,高BMI与接受ICIs治疗后肿瘤患者的OS独立相关[23]。本研究中,BMI≥24kg/m2组的患者中位PFS(6.2个月vs 4.0个月,P=0.026)和中位OS(18.0个月vs 14.2个月,P=0.038)均优于BMI<24kg/m2组,COX多因素分析显示BMI是患者PFS的独立影响因素,这意味着超重(BMI≥24kg/m2)患者的预后可能更好,然而结果同时也表明BMI并不独立影响患者的OS。因此ICIs治疗晚期NSCLC患者时,其预后和BMI之间的确切关系仍需更多的临床数据验证。

免疫治疗前患者低LDH水平与更好的预后相关。本研究中低LDH组晚期NSCLC患者在PFS(6个月vs 4个月,P=0.003)和OS(18个月vs 14个月,P=0.001)均优于高LDH组,COX多因素分析结果示LDH水平可作为影响患者OS的独立预后因素,这有助于筛选免疫治疗的潜在获益人群。

在远处转移方面,一项关于PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的Meta亚组分析结果显示,未发生脑转移的患者较发生脑转移患者的死亡风险降低了29%,OS明显改善。本研究中COX多因素分析结果显示,有无肝、脑转移是影响PFS的独立因素,但并不独立影响患者OS。

综上所述,PD-1/PD-L1抑制剂同样能为真实世界中的晚期NSCLC患者带来生存获益,且安全性良好,一线早期使用免疫治疗、PS评分0～1分、低LDH水平的患者预后可能更好。本研究提供了实际临床工作中应用PD-1/PD-L1抑制剂的患者的疗效和安全性相关数据,将为临床决策提供参考。但由于本研究为单中心回顾性研究,样本量较小,可能导致结果存在一定程度的偏倚。仍需多中心、大样本量的前瞻性研究予以进一步验证。