恩替卡韦联合乳果糖对乙肝肝硬化患者生化指标及TGF-β1水平的影响

尚旭东,宋秋环,王伟伟

乙肝肝硬化为临床常见慢性进行性肝病,据调查,全球肝硬化患者中,超60%由乙型肝炎病毒(HBV)诱发,且肝硬化转变为肝癌5年发生率高达30%,严重危及患者生命安全[1]。相关研究[2]指出,肝纤维化是其转变过程的中心环节,是肝脏受损后一种愈合反应,因此抗肝纤维化在延缓疾病转变过程中起着至关重要作用。现阶段,临床尚无治疗乙肝肝硬化特效药,主要以护肝、抗病毒为主,恩替卡韦被广泛用于临床,虽可一定程度延缓病情进展,但随着耐药性增加,部分患者疗效不佳[3]。另有研究[4]显示,随着肝功能减退,内毒素呈异常表达,加重肝损害及促发各种并发症。乳果糖是半合成双糖,可促进人体内有益菌大量繁殖,抑制有害菌繁殖,进而减少氨产生,灭活内毒素。本研究选取136例乙肝肝硬化患者,旨在探讨恩替卡韦联合乳果糖对其疗效。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2020年3月—2022年4月我院收治的乙肝肝硬化患者136例为研究对象。纳入标准:符合乙肝肝硬化诊断标准[5],且经CT、超声检查确诊;处于代偿期;患者及家属签署知情同意书,并积极配合治疗;乙肝表面抗原呈阳性。排除标准:患有严重精神疾病;急慢性肠炎或胃溃疡;其他急、慢性肝脏疾病病史;未完成治疗,主动要求转院,无法完成疗效评定者;合并心、肾、肺等重要脏器功能障碍。采用随机数字表法分为对照组和联合组,每组68例。其中对照组男38例,女30例;年龄33～67(56.74±6.72)岁;病程2～12(7.31±1.65)年;肝功能Child-Pugh分级:A级24例,B级44例。联合组男40例,女28例;年龄34～68(57.74±7.26)岁;病程2～13(7.65±1.73)年;肝功能Child-Pugh分级:A级20例,B级48例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法 2组均给予生活方式干预、维持水电解质平衡、补充维生素及对症支持等基础治疗。对照组给予恩替卡韦(苏州东瑞制药有限公司,国药准字H20153021,规格:1 毫克/片)治疗,每日1片,睡前口服。联合组在对照组基础上给予乳果糖(湖南科伦制药有限公司,国药准字H20093523,规格:66.7 g/100 mL),每日30 mL,分成2～3次口服。2组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标 (1)临床疗效。显效:临床症状基本消失,肝功能恢复正常,肝纤维化标志物≥2项恢复正常;有效:临床症状明显改善,肝功能基本恢复正常,肝纤维化标志物≥2项水平下降超50%;无效:未达上述有效标准。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)肝纤维化指标。比较2组血清层黏连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平。采集清晨空腹静脉血10 mL,3 000 r/min,离心10 min,取上清液,置于低温环境待检,以全自动生化分析仪测定。(3)肠黏膜屏障功能指标。比较2组血清D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)及内毒素水平。取上述血清标本,以比色法测定D-乳酸水平,以双抗体夹心酶联免疫吸附法测定DAO、内毒素水平。(4)病情相关因子。比较2组转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、高尔基体蛋白73(GP73)、小分子热休克蛋白25(sHSP25)水平。取上述血清标本,以双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。(5)不良反应发生率。包括头晕恶心、腹胀、疲劳。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 联合组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 2组肝纤维化指标水平比较 治疗前,2组肝纤维化指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组血清LN、HA、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平均低于治疗前,且联合组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组肝纤维化指标水平比较

2.3 2组肠黏膜屏障功能指标水平比较 治疗前,2组肠黏膜屏障功能指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组血清D-乳酸、内毒素、DAO水平均低于治疗前,且联合组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组肠黏膜屏障功能指标水平比较

2.4 2组病情相关因子水平比较 治疗前,2组病情相关因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组血清TGF-β1、TNF-α、GP73、sHSP25水平均低于治疗前,且联合组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组病情相关因子水平比较

2.5 2组不良反应发生率比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组不良反应发生率比较

3 讨论

乙肝肝硬化是诱发肝癌主要危险因素,被视为人类健康主要“杀手”,据调查,约80%原发性肝癌源于肝硬化[6]。HBV慢性感染是肝脏炎症坏死、纤维化的病原学基础,其通过持续刺激免疫系统,损伤肝细胞,同时生成大量纤维因子,促进肝内纤维组织增生,发展为不可逆性肝硬化。因此,积极抗病毒治疗对延缓疾病进程及改善预后意义重大。

恩替卡韦为抗病毒治疗一线药物,其通过选择性结合HBV多聚酶底物,降低HBV活性,具有持续抑制病毒复制、保护机体免疫功能等作用[7]。有研究[8]证实,肝纤维化、炎症反应及免疫反应等均与肝炎发展至肝硬化进程有关,炎症反应、氧化应激贯穿其全程,起着关键性作用。乳果糖为促活菌生长制剂,具有改善肠道功能、抑制炎症递质表达及抗氧化等作用,能一定程度上调节免疫功能,保护肝细胞。本研究发现,联合组治疗总有效率高于对照组,治疗后血清LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平低于对照组,与王洪贵等[9]研究结果一致,提示恩替卡韦联合乳果糖具有协同作用,可进一步增强疗效,抑制肝纤维化。赵宝生等[10]报道,乙肝肝硬化可减弱肠动力,增加肠道黏膜通透性,促进内毒素吸收,进一步加重肝脏损伤。D-乳酸、DAO、内毒素是评价肠黏膜屏障的指标,与健康人群相比,乙肝肝硬化患者以上指标明显增加[11]。本研究结果显示,治疗后联合组D-乳酸、内毒素、DAO水平低于对照组,产生此结果的原因可能与乳果糖增加胃肠蠕动,促进肠道内腐败物质排出,抑制内毒素生成、吸收有关。

肝脏为免疫系统重要组成部分,含有多种免疫细胞,TGF-β1为免疫调节因子,可抑制内皮、肝脏细胞增生,诱导细胞基质生成;TNF-α为促炎因子,其水平升高及在肝组织中表达与肝脏损害程度成正比,二者均为炎症反应重要介质和判断肝脏损伤的指标[12-13]。受到胃肠道过度繁殖菌群刺激,乙肝肝硬化患者体内sHSP25呈明显升高趋势[14]。另有研究[15]发现,肝细胞受到感染时,GP73表达显著升高,且其水平随着Child-Pugh分级升高而升高,说明肝纤维化是慢性肝病中GP73过度释放的推动力量。研究[16-17]证实,GP73表达途径存在两种调节机制,一方面与慢性肝脏组织纤维化、重构有关,另一方面是由急性肝细胞损伤触发,提示GP73在乙肝肝硬化发生发展中有重要作用。鉴于此,本研究分析恩替卡韦联合乳果糖对乙肝肝硬化患者体内GP73、sHSP25水平的影响,结果发现,联合组治疗后血清TGF-β1、TNF-α、GP73、sHSP25水平均低于对照组,可见联合治疗能进一步减轻炎症反应、抑制肝脏纤维化,促进肝功能恢复。分析原因,乳果糖可抑制内毒素生成、吸收,进而下调内毒素促进分泌的各种肝脏促炎因子,减轻肝内炎症反应,调节血液微循环状态,抑制血管生成,从而改善肝功能。

综上可知,恩替卡韦联合乳果糖治疗乙肝肝硬化患者,可有效改善患者肠黏膜屏障功能、免疫功能,抑制肝纤维化,缓解病情,增强疗效。但本研究选取的病例较少,恩替卡韦联合乳果糖的远期疗效及预后仍需进一步研究探讨。