乳脂肪球–表皮生长因子8 在糖尿病相关疾病中的研究进展

张雅娟 张娜 赵文淑 刘亚倩 张琦

[摘要] 乳脂肪球–表皮生长因子8（milk fat globule-epidermal growth factor 8，MFG-E8）是一种分泌型糖蛋白，参与调节多种细胞功能，包括细胞免疫、细胞黏附和细胞凋亡等。MFG-E8 在糖尿病并发症、动脉粥样硬化、神经退行性变性疾病、肿瘤、衰老等疾病中具有重要的病理生理作用。同时，MFG-E8 在糖尿病相关疾病的发生和发展中也发挥重要作用。本文对MFG-E8 参与的糖尿病相关疾病及其作用机制最新研究进展作一综述，为糖尿病及相关疾病的防治提供新思路。

[关键词] 乳脂肪球-表皮生长因子8；糖尿病相关疾病；病理生理

[中图分类号] R587.2    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.026

乳脂肪球–表皮生长因子8（milk fat globuleepidermalgrowth factor 8，MFG-E8）是一种分泌型糖蛋白，具有参与调节多种细胞的功能，包括细胞免疫、细胞黏附和细胞凋亡等。本文对MFG-E8参与的糖尿病相关疾病及其作用机制的最新研究进展作一综述。

1 MFG-E8 的结构与生物学功能

MFG-E8 又称作乳黏素，为1990 年在小鼠乳腺上皮细胞中发现的多功能糖蛋白[1]。MFG-E8 分子量取决于物种和翻译后修饰，为46～75kDa 不等；在其N 端有一个表皮生长因子样精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的重复序列，主要识别表达在巨噬细胞上的整合素αvβ3 和αvβ5；在其C 端有两个结合磷脂酰丝氨酸的盘状结构域，可识别暴露在凋亡细胞细胞膜上的磷脂酰丝氨酸[2-3]。多种类型细胞均表达MFG-E8，包括乳腺上皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、树突状细胞、单核细胞、抗原呈递细胞和星形胶质细胞等[4]。MFG-E8 参与多种生理和病理过程的细胞间相互作用，包括吞噬清除凋亡细胞、增强树突状细胞外泌体功能、促进乳腺支化形成、促进成人组织新生血管形成、参与肠上皮细胞的维持与修复、介导精子与卵子外膜间的结合以及肿瘤的发生等[5]。近年来多项研究表明，MFG-E8 参与调控糖尿病相关疾病的发生、发展。本文就MFG-E8 在糖尿病相关疾病中发挥作用的研究进展作一综述，旨在为推进糖尿病相关疾病的诊断和治疗提供理论依据。

2 MFG-E8 在糖尿病相关心血管疾病中的作用

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因之一，早期主要表现为心脏舒张功能障碍，最终发展为心脏收缩功能障碍[6]。研究表明，MFG-E8 参与糖尿病相关心血管疾病的发生、发展过程。Li 等[7]在慢性链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中研究发现，MFG-E8 在其血管平滑肌细胞（vessel smooth musclecell，VSMC）中表达上调，说明MFG-E8 在糖尿病相关心血管疾病VSMC 受损中起重要作用。Wang 等[8]研究证实，MFG-E8 是血管紧张素Ⅱ/单核细胞趋化蛋白-1 促炎信号级联的一种元素，随着年龄的增长而被慢性激活，使VSMC 入侵增强，说明年龄相关的主动脉MFG-E8 增加与VSMC增殖增加有关。进一步研究发现，MFG-E8 信号通路与VSMC 周期以及血小板衍生生长因子信号级联分子调节有关，使VSMC 增殖增加。沉默MFG-E8 或阻断其受体磷酸化可降低细胞周期的激活，延缓细胞周期。VSMC 增殖为动脉炎症的主要特征，也是各种心血管疾病发生发展的基础。因此，靶向MFG-E8可能是治疗糖尿病相关心血管疾病的新策略，延缓VSMC 增殖增强所致的衰老以及疾病中伴随的动脉壁炎症和重塑。

3 MFG-E8 在糖尿病骨质疏松症中的作用

糖尿病骨质疏松症是糖尿病患者骨骼系统的慢性并发症之一，其发病率呈逐年上升趋势，且致残率给患者和社会带来极大经济负担[9-10]。糖尿病常伴发慢性持续性低度炎症反应，而升高的炎症介质常与糖尿病骨质疏松症患者骨量减少和骨密度减低有关[11]。MFG-E8 是骨稳态的关键调节因子，在成骨细胞和破骨细胞中均有表达[12]。有研究认为，炎症刺激可抑制MFG-E8 的表达，从而抑制成骨细胞的形成、促进破骨细胞的形成。通过降低MFG-E8 的表达，激活抗原呈递细胞，导致促炎症细胞因子的增加，激活T 细胞，并刺激中性粒细胞的招募，进一步刺激破骨细胞，导致骨丢失。Sinningen 等[13]研究发现，与野生型小鼠相比，MFG-E8 缺陷小鼠表现出骨形成受损和矿化不良，破骨细胞数量和吸收活性增加，MFG-E8 缺陷小鼠卵巢切除后破骨细胞生成进一步增加。近期研究表明[11]，糖尿病患者血清MFG-E8 水平低于健康者，MFG-E8 与骨密度呈正相关，是影响骨密度的主要因素。MFG-E8 具有保护作用，可作为2 型糖尿病患者是否发生骨量异常或患有骨质疏松症风险的判别指征。

4 MFG-E8 在糖尿病患者创面愈合中的作用

糖尿病患者体内的高糖环境和多种生物学因素共同作用促使机体免疫趋化应答功能障碍及皮肤局部微环境改变，导致患者创面极易受损、反复溃烂且难以愈合，最终形成顽固性难愈创面，目前临床尚缺乏行之有效的治疗方法[14]。MFG-E8 作为一种分泌型糖蛋白，对糖尿病患者皮肤损伤的愈合起到重要调节作用[15]。研究报道，高血糖和暴露于晚期糖化终产物可使MFG-E8 失活，是糖尿病患者伤口愈合复杂性的关键机制之一，该研究发现糖尿病小鼠伴有持续炎症和伤口愈合缓慢的功能障碍，局部重组MFG-E8 可诱导伤口炎症消退，改善血管生成，加速伤口闭合。因此，MFG-E8 可能是治疗糖尿病患者伤口愈合的重要靶点。Uchiyama 等[16]研究发现，间充质干细胞来源的MFG-E8 可通过促进血管生成、清除凋亡细胞、浸润巨噬细胞以及抑制创面炎症因子，促进糖尿病患者创面愈合，进一步研究表明，在MFG-E8基因敲除糖尿病小鼠中，皮肤伤口的炎症反应异常剧烈，包括白细胞浸润、NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3 （ NOD-like receptor thermal protein domainassociated protein 3，NLRP3）炎癥小体过度激活，释放更多的白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18、肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、大量阻塞中性粒细胞胞外杀菌网络（neutrophil extracellulartrap，NET），致使血管生成和伤口闭合不良。重组MFG-E8 可显著抑制MFG-E8 基因敲除糖尿病小鼠巨噬细胞NLRP3 炎症小体的激活，因此，MFG-E8 可作为“NLRP3 炎症小体-NET”炎症环的抑制剂，改善糖尿病患者皮肤创面血管生成，加速伤口愈合，为糖尿病患者皮肤溃疡的治疗提供新的靶点。

5 MFG-E8 在糖尿病腎病中的作用

糖尿病肾病是糖尿病的重要微血管病变，其发病率占糖尿病的30%～35%，也是导致终末期肾病的主要原因[17]。MFG-E8 在糖尿病肾病的发生、发展过程中发挥重要作用。Zhao 等[18]研究发现，MFG-E8通过抑制核因子κB（nuclear factor-κb，NF-κB）信号通路，抑制IL-1β、IL-6、TNF-α 等，且MFG-E8可显著抑制急性肾损伤诱导的细胞凋亡。通过降低血肌酐、尿素氮、人肾损伤分子1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，减轻肾脏病理改变，减轻急性肾损伤。在另一项关于肾脏炎症模型单侧输尿管梗阻中的研究发现[19]，MFG-E8 在调节组织损伤和巨噬细胞表型中发挥重要作用，与对照组相比，MFG-E8 能减少肾脏损伤和纤维化，MFG-E8 基因敲除小鼠因缺乏MFG-E8 导致肾脏疾病恶化。此外，MFG-E8 可抑制肾脏炎症小体的激活，过继转移MFG-E8 刺激的巨噬细胞可降低对炎症小体的激活及对组织造成的损伤。在所有病例中，MFG-E8 及MFG-E8 处理的巨噬细胞均可促进抗炎CD206+巨噬细胞的积累。由此表明，MFG-E8 的保护作用是通过抗炎巨噬细胞重编程介导的，它导致炎症小体激活的减少，防止严重组织损伤。然而，Brissette 等[19]分析证实，糖尿病肾病中MFG-E8 表达明显上调；转染MFG-E8 短发夹核糖核酸，沉默MFG-E8 可抑制db/db 小鼠肾脏胞外信号调节激酶（extracellularregulated protein kinases，ERK）1/2、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serin/threonine kinase，AKT）以及糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）的磷酸化，改善肾脏组织学病变。而通过注射重组MFG-E8，过表达MFG-E8，则产生相反的效果。肾脏保护药物处理可显著降低db/db 小鼠肾脏中MFG-E8、磷酸化ERK1/2、磷酸化AKT 和磷酸化GSK-3β 的水平。

综上， MFG-E8 作为新的治疗靶点， 通过ERK1/2、AKT 和GSK-3β 信号通路在糖尿病肾病中具有潜在的治疗前景。

6 MFG-E8 在妊娠期糖尿病中的作用

妊娠期糖尿病是指孕妇妊娠期间首次出现的糖耐量异常[21]，是妊娠期间常见的代谢性疾病，以胰岛素抵抗异常增加为特征。已知MFG-E8 与宫内妊娠有显著关系，且MFG-E8 参与妊娠期糖尿病的发生发展。国内一项临床研究通过采用酶联免疫吸附法检测血清MFG-E8 水平，检测结果显示，妊娠期糖尿病组血清MFG-E8 水平明显高于正常孕妇组以及健康非妊娠女性组，妊娠期糖尿病组患者血清MFG-E8 与糖化血红蛋白和胰岛素抵抗指数呈正相关。该研究表明，MFG-E8 水平在妊娠期糖尿病患者血清中异常升高，与胰岛素抵抗指数密切相关，妊娠期糖尿病患者胰岛素抵抗指数是MFG-E8 水平的独立相关因素[22]。与此同时，Powe 等[21]研究发现，正常孕妇组血浆MFG-E8 水平显著高于健康非妊娠女性组，而妊娠期糖尿病组高于正常孕妇组。MFG-E8 浓度与糖化血红蛋白、葡萄糖水平和胰岛素抵抗指数呈正相关，而与TNF-α 呈负相关，并与妊娠期体质量指数评估胰岛素分泌相关。空腹血糖水平、第一阶段胰岛素分泌和TNF-α 水平是妊娠期MFG-E8 水平的独立预测因子。MFG-E8 水平的升高导致女性患妊娠期糖尿病的风险也显著升高，以上研究进一步表明，MFG-E8 可能成为治疗妊娠期糖尿病的新靶点。

综上所述，MFG-E8 作为一种分泌型糖蛋白，在多种糖尿病相关疾病的发生、发展中发挥重要作用。MFG-E8 在各类糖尿病相关疾病中的作用不尽相同，它参与调节糖尿病相关心血管疾病VSMC 受损、糖尿病骨质疏松症中的骨形成与骨吸收、糖尿病患者皮肤损伤的愈合、糖尿病肾病的病理生理及妊娠期糖尿病的发生、发展等。尽管相关机制尚未完全阐明，但随着研究的不断深入以及药物研发的不断创新，MFG-E8 将成为糖尿病及相关疾病防治的新靶点。

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（收稿日期：2022–09–18）

（修回日期：2023–03–06）