血清GDF-11表达水平与扩张型心肌病心力衰竭病人预后的关系

梁芳倩,柴海霞,张 放,邢 磊,孙 尧,于晓龙,夏俊芝,高静媛

扩张型心肌病是一种心室扩大、心室收缩功能减退的心肌疾病,常出现心律失常、心力衰竭、栓塞等,主要与机体免疫功能降低及感染等导致血管和心肌损伤有关,病死率高,预后较差[1-2]。心力衰竭是由心脏收缩及舒张功能障碍,回心血量无法有效排出心脏,使血液淤积,动脉血流灌注不足所致,是各种心血管疾病的终末阶段,严重影响病人健康[3-4]。因此,及时了解心功能情况对预测不良心血管事件发生、改善病人预后具有积极意义。生长分化因子11(growth differentiation factor 11,GDF-11)为转化生长因子β超家族成员之一,其水平与心血管重构、神经衰老等有关,但血清GDF-11表达水平与扩张型心肌病心力衰竭病人心功能损害程度关系的相关报道较少[5-6]。基于此,本研究拟通过检测扩张型心肌病心力衰竭病人血清GDF-11表达水平,分析其与心功能及预后的关系,进而为提供临床治疗及预后评估提供指导依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年3月—2021年3月我院收治的72例扩张型心肌病心力衰竭病人作为研究对象,美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级22例,Ⅲ级23例,Ⅳ级27例;并选取同期体检无异常的60名健康者作为对照组。纳入标准:①符合2018《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》及美国心脏病医学会心力衰竭诊断标准;②年龄>18岁;③NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级;④无扩张型心肌病、心脏瓣膜病等疾病史,首次发病;⑤临床资料完整者;⑥病人知情且签署知情同意书[7-9]。排除标准:①其他原因导致心肌病(包括原发及继发性高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病、缺血性心脏病、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病等);②合并恶性肿瘤;③合并严重感染;④合并严重免疫疾病及肝肾功能不全者。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法 记录研究对象年龄、性别、吸烟史、心率、收缩压、舒张压,入院后抽取空腹外周静脉血约3 mL,使用德国全自动生化分析仪检测白细胞计数、血红蛋白、血糖、超敏C反应蛋白、三酰甘油、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清肌酐、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶、氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)等实验室指标水平。使用飞利浦 IE33心脏彩色超声波仪检测心脏的结构和功能指标(包括左心室舒张末期内径、左心室短轴缩短率、左室射血分数),由同一医师测量3次取平均值。取空腹外周静脉血3 mL,以3 000 r/min离心10 min,取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附法检测Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、血清GDF-11表达水平。然后以电话、微信、门诊复查等方式随访病人出院后6个月内急性心力衰竭、恶性心律失常、心血管原因死亡、心脏移植等不良心血管事件发生情况,根据随访出院6个月后病人是否发生不良心血管事件将病人分为预后不良组(17例)和预后良好组(55例)。比较NYHA心功能分级Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级病人血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平。比较预后不良组和预后良好组血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平。

2 结 果

2.1 两组临床资料及血清GDF-11表达水平比较 两组性别、年龄、吸烟史、收缩压、舒张压、白细胞计数、血糖、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶等指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05);观察组心率、血红蛋白、超敏C反应蛋白、NT-proBNP、天冬氨酸氨基转移酶、血肌酐、左心室舒张末期内径、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、血清GDF-11表达水平明显高于对照组,而乳酸脱氢酶、左心室短轴缩短率、左室射血分数明显低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料及血清GDF-11表达水平比较

2.2 不同心功能分级病人血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平比较 NYHA心功能分级Ⅳ级病人血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平均明显高于NYHA心功能分级Ⅱ级和Ⅲ级病人,组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 不同心功能分级病人血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平比较(±s)

2.3 扩张型心肌病心力衰竭病人预后影响因素与血清GDF-11表达水平的相关性 Pearson相关性分析结果显示,血清GDF-11表达水平与NT-proBNP、血肌酐、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、左心室舒张末期内径呈正相关(P<0.01),与左心室短轴缩短率、左室射血分数呈负相关(P<0.01)。详见表3。

表3 扩张型心肌病心力衰竭病人预后影响因素与血清GDF-11表达水平的相关性

2.4 不同预后病人血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平比较 预后不良组血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平明显高于预后良好组(P<0.05)。详见表4。

表4 不同预后病人血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平比较(±s)

2.5 影响扩张型心肌病心力衰竭病人预后的多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析结果显示,NT-proBNP、血清GDF-11是扩张型心肌病心力衰竭病人预后的独立危险因素(P<0.05)。详见表5。

表5 影响扩张型心肌病心力衰竭病人预后的多因素Logistic回归分析

2.6 血清GDF-11、NT-proBNP水平预测扩张型心肌病心力衰竭病人预后的价值 血清GDF-11表达水平截断值为314.28 ng/mL时,预测扩张型心肌病心力衰竭病人预后的ROC曲线下面积(AUC)为0.67,敏感度和特异度分别为70.32%和68.45%;血清NT-proBNP预测扩张型心肌病心力衰竭病人预后的AUC为0.63时,敏感度和特异度分别为69.24%和67.36%;血清GDF-11与NT-proBNP联合检测预测扩张型心肌病心力衰竭病人预后的AUC为0.83时,敏感度和特异度分别为74.58%和69.32%。详见图1。

图1 血清GDF-11、NT-proBNP水平预测扩张型心肌病心力衰竭病人预后的ROC曲线

3 讨 论

扩张型心肌病心力衰竭因心肌功能受损导致不良心血管事件风险增加,影响病人生命安全,预防或干预心血管事件发生对提高病人生命质量具有重要意义[10]。心脏供血异常导致心肌细胞损伤,心肌充血肥大,组织器官受损[11-12]。血清GDF-11在心肌肥厚、心室重构中发挥关键作用,其水平随着心功能退化、衰老而升高,检测扩张型心肌病心力衰竭病人血清GDF-11水平可了解病人心功能损伤程度,进而为评估心力衰竭严重程度提供可靠依据,具有较好的临床应用价值。

本研究结果显示,观察组心率、血红蛋白、超敏C反应蛋白、NT-proBNP、天冬氨酸氨基转移酶、血肌酐、左心室舒张末期内径、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、血清GDF-11表达水平明显高于对照组,而乳酸脱氢酶、左心室短轴缩短率、左室射血分数明显低于对照组(P<0.05)。NYHA心功能分级Ⅳ级病人血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平均明显高于NYHA心功能分级Ⅱ级和Ⅲ级病人(P<0.05),说明血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平与心功能密切相关,可作为评估心功能的重要指标之一。Pearson相关性分析结果显示,血清GDF-11表达水平与NT-proBNP、血肌酐、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、左心室舒张末期内径呈正相关(P<0.05),与左心室短轴缩短率、左心室射血分数呈负相关(P<0.05)。其原因可能为扩张型心肌病心力衰竭病人因左心室功能减退,病人常伴心律失常,多表现为心动过速、左心室舒张末期内径增大、左心室短轴缩短率及左室射血分数降低,心脏收缩、舒张功能异常,导致动脉血流灌注不足,心肌组织缺氧、缺血,引起心功能损害,病人血清NT-proBNP、血肌酐水平升高[13-14]。超敏C反应蛋白是肝脏合成的一种敏感性蛋白,其表达水平与心肌损伤密切相关,C反应蛋白可通过与内皮细胞、平滑肌细胞作用,造成血管损伤、血管内皮功能障碍,进而导致冠状动脉损伤,这与相关研究报道其水平与心血管事件发生风险有相关关系[15-16]一致。Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白是组织结构中的一种胶原蛋白,具有保持组织弹性、稳定性、张力的作用,其水平升高可导致组织弹性下降,降低心肌功能,引起心肌肥厚,造成心肌细胞损伤,进而导致心功能损害,其水平与心肌功能损伤程度成正比[17-18]。NT-proBNP是心脏负荷时所产生,可反映心肌功能和损害程度,其水平与心力衰竭严重程度密切相关,是评价心力衰竭的重要生物标志物,其水平升高表示心功能受损,与心功能损害程度成正比[19-20]。血清GDF-11水平随心功能损害程度的增加而升高,其水平与心功能分级呈正相关,提示GDF-11水平可作为评价心功能严重程度的重要参考指标之一。本研究结果发现,预后不良组血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平明显高于预后良好组,说明血清Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、GDF-11表达水平与扩张型心肌病心力衰竭病人预后有关。多因素Logistic回归分析结果显示,NT-proBNP、血清GDF-11是扩张型心肌病心力衰竭病人预后的独立危险因素(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,血清GDF-11联合NT-proBNP对扩张型心肌病心力衰竭病人预后具有较好预测价值。其原因可能为GDF-11是一种分泌性蛋白,在抑制心脏、骨骼肌等器官老化中具有重要作用,其水平随年龄的增长而逐渐降低[21-22]。GDF-11降低可改善肌肉结构和功能,心肌细胞体积缩小,心脏舒张相关的肌浆/内质网钙ATP酶转录水平升高,可提高肌肉强度、耐力等[23-24],并可改善血管功能,增加脑血流,促进脑新生血管生成和神经元生长。推测血清GDF-11可作为扩张型心肌病心力衰竭治疗的新方向,逆转心肌肥厚,提高肌肉修复作用,促进心功能恢复[25-26]。但由于本研究样本量较少,血清GDF-11与结直肠癌、骨质疏松、阿尔茨海默病等多种疾病的发生、发展有关,其分子机制较复杂,因此,还需扩大样本量,深入探究GDF-11水平在不良心血管事件发生中的作用机制,进而为预防扩张型心肌病心力衰竭病人不良心血管事件发生提供理论依据[27-28]。

综上所述,血清GDF-11是扩张型心肌病心力衰竭病人预后不良的独立危险因素,其水平异常升高会增加不良心血管事件的发生风险,进而影响病人预后。可通过检测GDF-11和NT-proBNP表达水平为扩张型心肌病心力衰竭病人临床治疗及预后提供指导。

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