清热燥湿健脾汤对2型糖尿病肠道菌群及胰岛素水平的影响*

李筱晖,梁喜悦,陈科峰

郑州阳城医院,河南 郑州 452470

2型糖尿病(ype 2 diabetes mellitus,T2DM)是以血糖升高为典型特征的慢性代谢疾病[1]。据相关数据表明[2],截止2021年,全球20～79岁人群中罹患糖尿病达5.366亿,预估2045年可增至7.832亿,而我国糖尿病患者约占全球糖尿病总数的1/4,其中90%～95%为T2DM。目前,《2021年美国糖尿病学糖尿病医学诊疗》标准解读[3]、《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]均推荐在强化日常生活干预(主要为饮食控制及运动干预)的基础上辅以合理降血糖药物(以二甲双胍为首要选择)治疗T2DM。因T2DM需接受终身性药物治疗,随着病程延长,胰岛β细胞功能呈进行性衰减,上述方案难以达到理想血糖控制效果,且可出现恶心呕吐、腹泻等不良反应[5-6]。T2DM属中医学“消渴”“脾瘅”等范畴[7],循其核心病机,既往以阴虚燥热多见,而随着饮食结构转变,现今已向湿热困脾转变[8]。有关研究显示,T2DM患者中湿热困脾证占比达41%,位居常见证型的首位[9]。故应以清热燥湿健脾为主要治则。笔者所在医院立足三焦伏邪[10]、脏腑整体观[11]等理论,借鉴许建秦教授[12]、庞国明教授[13]等当代中医名家的诊治经验,查阅现有软件技术分析挖掘湿热内蕴型T2DM常用方药[14-15],并基于医院实际自拟清热燥湿健脾汤,观察其对T2DM患者肠道菌群及胰岛素的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年8月至2022年8月郑州阳城医院收治的84例T2DM患者,按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组各42例。对照组男25例,女17例;年龄32～75(54.72±8.62)岁。观察组男23例,女21例;年龄33～77(55.01±8.54)岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准符合《糖尿病的实验室诊断管理专家共识》[16]中相关标准,存在多食、多饮、多尿及体质量下降等典型症状,且实验室检查中空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥7.0 mmol·L-1,或口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol·L-1,或血红蛋白≥6.5%。

1.2.2 中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》辨证为湿热困脾证,主症:胸脘腹胀,头困身重;次症:心烦胸闷,形体肥胖;肢体倦怠,小便赤黄;舌红苔腻,脉滑数。判定标准:主症及次症≥2项。

1.3 病例纳入标准满足上述中医、西医诊断标准;年龄30～80岁;受试者及家属对研究知情同意。

1.4 病例排除标准肝肾功能严重不全;合并恶性肿瘤;血脂重度紊乱;妊娠哺乳期女性;有药物过敏史;精神认知障碍;伴发其他内分泌疾病。

1.5 治疗方法对照组给予常规降血糖治疗,盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司,批号:国药准字H20023370),每次0.5 g,每日2次,早晚饭后口服。观察组在对照组治疗的基础上给予清热燥湿健脾汤治疗,具体药物组成:苍术、茯苓、泽泻、鸡内金、猪苓各30 g,黄芪24 g,葛根18 g,乌梅、黄连、陈皮、枳壳各12 g,砂仁、豆蔻、草果各6 g。脾虚重者加党参18 g。每日1剂,水煎300 mL,早、晚分次服用。两组患者均治疗4周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分取主症(胸脘腹胀)及次症(心烦胸闷、肢体倦怠、舌脉)进行评分,主症分别计0分、2分、4分、6分;次症分别计0分、1分、2分、3分,评分越高,表明中医证候越严重。

1.6.2 糖脂代谢指标检测两组患者治疗前后糖脂代谢指标,包括FBG、血红蛋白、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)。

1.6.3 胰岛素功能检测两组患者治疗前后胰岛素功能,包括胰岛素水平、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)。

HOMA-IR=胰岛素×FBG/22.5

1.6.4 炎症因子水平采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.6.5 肠道菌群及其激素变化采用PCR-DGGE技术分析16SrDNA特征序列,比对16SrDNA基因克隆文库,基于“门”水平丰度占比分析肠道菌群变化,主要为拟杆菌门、放线菌门、厚壁菌门、变形菌门,采用ELISA法测定肠道激素[C肽(C peptide,C-P)、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)]水平变化情况。

1.6.6 不良反应记录两组患者治疗期间恶心呕吐、腹泻及肌痛发生情况。

2 结果

2.1 两组T2DM患者治疗前后中医证候积分比较两组患者治疗后胸脘腹胀、心烦胸闷、肢体倦怠及舌脉积分低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组T2DM患者治疗前后中医证候积分比较 分)

2.2 两组T2DM患者治疗前后糖脂代谢指标比较两组患者治疗后FBG、血红蛋白、TC及TG低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组T2DM患者治疗前后糖脂代谢指标比较

2.3 两组T2DM患者治疗前后胰岛素功能比较两组患者治疗后胰岛素、HOMA-IR水平低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组T2DM患者治疗前后胰岛素功能比较

2.4 两组T2DM患者治疗前后炎症因子水平比较两组患者治疗后IL-6及TNF-α低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组T2DM患者治疗前后炎症因子水平比较

2.5 两组T2DM患者治疗前后肠道菌群及其激素水平比较两组患者治疗后拟杆菌门、厚壁菌门丰度占比高于本组治疗前,放线菌门、变形菌门丰度占比低于本组治疗前,治疗后观察组拟杆菌门丰度占比高于对照组,放线菌门、变形菌门丰度占比低于对照组(P<0.05),但厚壁菌门丰度占比差异无统计学意义(P>0.05),见表5。两组患者治疗后C-P、GLP-1高于本组治疗前,治疗后观察组高于对照组(P>0.05),见表6。

表5 两组T2DM患者治疗前后肠道菌群比较

表6 两组T2DM患者治疗前后肠道激素水平比较

2.6 两组T2DM患者不良反应发生率比较两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表7。

表7 两组T2DM患者不良反应发生率比较 例

3 讨论

T2MD发生、进展涉及多种病理生理机制,以糖脂代谢异常为典型表现。此外,代谢及免疫系统相互协作可调节机体稳态,过剩营养物质和代谢产物则会引发组织细胞或炎症因子过度表达,机体免疫应答持续激活可调控炎症反应,过度刺激脂肪组织、肝脏等胰岛素敏感组织产生炎症会导致胰岛素抵抗,且持续性胰岛素抵抗可加重机体炎症反应。因此,炎症因子浸润内脏组织会进一步损伤胰岛素功能,导致胰岛β细胞功能呈进行性下降[17]。T2DM多伴有肠道功能损伤,机体消化功能降低,脏器间平衡出现紊乱,可导致肠道菌群失调,肠道菌群持续失调也会进一步加重胃肠功能损伤[18]。目前,临床治疗T2DM,除日常生活强化方式外,关键在于降血糖药物的合理使用,尤以二甲双胍为首选[19]。二甲双胍通过对肝糖原异生的抑制作用减少小肠对葡萄糖的吸收率,且可作用于外周组织提高葡萄糖摄取及利用率,进而增强胰岛素敏感性。但因T2MD发病机制复杂,且随着病程增加,胰岛细胞对葡萄糖反应敏感性降低,故胰岛β细胞功能呈进行性衰退,仅单一应用二甲双胍属非特异性病因治疗,在控制糖脂代谢及增强胰岛素功能等方面效果有所不足[20]。

中医学关于糖尿病病名无具体描述,依据“三多一少”症状,可属中医学“消渴”“脾瘅”“消瘅”等范畴。《素问·奇病论》记述:“肥者令人多满,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”《灵枢·五变》曰:“五脏皆柔弱者,善病消瘅。”《素问·通评虚实论》言:“凡治消瘅……肥贵人则膏梁之疾也。”提示喜食肥甘厚味,可致脾失健运,中焦阻滞,名曰中满,时日愈久,脾胃渐伤,水谷精微难以正常输布,水湿痰浊内生,郁久生热,湿热内蕴困脾,疾病乃发[21]。故本病核心病机以脾虚为本虚,湿热为标实,在行清热燥湿之品治疗的同时,还应兼顾脾胃。笔者考虑到清热燥湿方药多为苦寒之品,故应采用补阴药用以温中和胃。本研究结果显示,观察组胸脘腹胀、心烦胸闷、肢体倦怠、舌脉评分、FBG、血红蛋白、TC及TG均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。表明清热燥湿健脾汤治疗湿热困脾证T2DM,可改善患者中医证候,控制糖脂代谢,具有确切疗效。究其原因[22-23],清热燥湿健脾汤中苍术性温味甘,入脾经、胃经、肝经,可燥湿健脾;茯苓性平味甘,入心经、脾经、肾经,可燥湿利水;泽泻性甘味寒,入肾经、膀胱经,可清热燥湿;鸡内金性平味甘,入脾经、胃经、膀胱经,可健胃消食;猪苓性甘味淡,入脾肾经、膀经、胱经,可燥湿利水;黄芪性温味甘,入肺经、脾经,可补益脾气;葛根性甘味平,入脾经、胃经,可清热燥湿;乌梅性平味涩,入脾经、肺经、大肠经,可活津消渴;黄连性寒味苦,入心经、脾经、胃经、肝经、胆经、大肠经,可清热燥湿;陈皮性温味苦,入肺经、脾经、胃经,可利水燥湿;枳壳性寒味苦,可理气行滞;砂仁性温味辛,可行气和胃;豆蔻性温味辛,可行气化湿;草果性温味辛,可燥湿温中。全方配伍,共奏清热燥湿健脾之功。倪青等[24]采用葛根芩连汤治疗胃肠湿热型老年T2DM,可明显缓解患者临床症状,改善糖脂代谢,与本研究结果类似。本研究结果还显示,观察组IL-6、TNF-α、胰岛素、HOMA-IR低于对照组(P<0.05)。表明清热燥湿健脾汤还有利于湿热困脾证T2DM患者炎症反应减轻,并增强胰岛素功能。Tian等[25]研究表明,茯苓多糖可通过TLR4/TRAF6/NF-κB信号通路发挥免疫调节作用;Luo等[26]研究证实,葛根多糖可激活PI3K/AKT信号通路改善胰岛素抵抗。肠道菌群紊乱为糖脂代谢异常主要病因,有研究显示,在肠道菌群紊乱情况下,代谢产物短链脂肪酸合成减少,进而对糖脂代谢通路产生抑制。此外,肠道菌群紊乱还可影响胆汁酸等代谢通路信号分子影响糖代谢稳态[27]。本研究结果显示,观察组治疗后拟杆菌门丰度占比更高,放线菌门、变形菌门丰度占比低于对照组,但厚壁菌门丰度占比未见明显差异,C-P、GLP-1高于对照组。放线菌门为一类要害细菌,可较好反映肠道菌群紊乱水平[28]。而C-P系由胰岛β细胞合成的胃肠激素,GLP-1则由空肠末端及回结肠的Langerhans细胞合成的多肽类激素,均可参与肝脏脂肪代谢影响胰岛素功能。据此可知清热燥湿健脾汤还有利于调节湿热困脾证T2DM患者肠道菌群。Zhu等[29]研究证实,泽泻可调节肠道微生物群;Chen等[30]研究发现,黄连多糖可基于肠道菌群及黏膜免疫对肠道微环境进行动态调节。

综上所述,清热燥湿健脾汤治疗T2DM,可改善患者临床症状,增强胰岛素功能、减轻炎症反应,且有助于调节肠道菌群紊乱及其激素水平。