药物难治性癫痫首次手术失败的原因分析及再次手术的疗效

石先俊 邓 静 孙晓琴 刘立红 王中科 张春青 刘仕勇

目前，手术已成为治疗药物难治性癫痫的主要方法之一，遗憾的是有20%～50%的病人疗效不佳[1，2]。这部分病人可选择的有效治疗手段并不多，再次手术可使40%～70%的病人获得良好的预后[3，4]。再次手术的疗效与众多因素有关，精准的术前评估和合适的手术方案尤其重要。本文回顾性分析2009年1月～2021年10月再次手术治疗的35例药物难治性癫痫病人的临床资料，总结治疗经验，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择的标准纳入标准：①在我院或院外曾经接受过癫痫手术治疗；②手术效果不佳或术后癫痫复发，Engle分级Ⅲ～Ⅳ级；③再次癫痫手术随访时间≥1 年。排除标准：①接受神经调控手术（迷走神经刺激、脑深部电刺激）；②病人依从性差，出院后未按医嘱规范后续治疗；③失访。本研究符合《赫尔辛基宣言》对伦理的要求（伦理批号：2022-研第497-01）。

1.2 研究对象本文纳入35例再次癫痫手术病人，其中男23 例，女12 例；再次手术年龄2～61 岁，中位数16 岁；成人17 例，儿童18 例；病程1～22 年，中位数6.3年；两次手术间隔0～9年，中位数2.3年。既往有热性惊厥史5 例、中枢神经系统感染史2 例、围产期缺氧史1 例、头部外伤史3 例、癫痫家族史2 例。局灶性发作11例，局灶或进展为双侧强直阵挛发作24例。第一次癫痫手术左侧21例，右侧14例；1个月内复 发16 例（45.7%），3 个 月 内 累 计 复 发20 例（57.1%），6 个月内累计复发24 例（68.5%），1 年内累计复发27例（77.1%），8例（22.9%）1年后复发。

1.3 术前评估采集病史，查阅既往病历资料。完善影像学检查，包括1.5/3.0 T MRI T1和T2-Flair薄层扫描（层厚1 mm）、DTI 和功能MRI，3D 动静脉成像，PET。由两名有经验的脑电图医师分析头皮视频脑电图（video electroencephalogram，VEEG）间歇期和发作期痫波放电情况。部分病人进行韦氏智力、记忆力测试。

无创性评估不能准确定位的病人行立体脑电图（stereoelectroencephalography，SEEG）监测。在美敦力S7 型神经导航或睿米机器人系统引导下置入8～16 个触点的深部电极，术中同时使用美敦力O 型臂观察和矫正电极置入的位置，确保电极置入的精度。采用日本光电或美国尼高力128～256导脑电图系统记录SEEG。

1.4 手术方法根据术前无创评估和SEEG结果确定致痫灶，进行局部皮质切除或多脑叶联合切除。部分病人在术中皮层脑电图（intraoperative electrocorticography，ECoG）监测、神经电生理功能区定位和多模态神经导航引导下精准切除。

1.5 药物治疗和随访术后继续服用抗癫痫药物治疗，两年以上无发作者考虑逐渐减停。嘱病人术后3个月、6个月、1年，之后每年一次门诊随访。了解病人癫痫预后（Engle分级）和神经功能状态，其中疗效优良为Engle分级Ⅰ～Ⅱ级，疗效不佳为Engle分级Ⅲ～Ⅳ级。

1.6 统计学方法采用SPSS 23.0软件分析；正态分布计量资料以±s表示，采用t检验；非正态分布计量资料行非参数秩和检验；计数资料采用Fisher 精确概率法检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 再次手术的疗效35例术后随访1～12 年，中位数3.4年。末次随访，Engle 分级Ⅰ级19例（54.3%），Ⅱ级7 例（20.0%），Ⅲ级7 例（20.0%），Ⅳ级2 例（5.7%）；疗效优良26例（74.3%）。

2.2 首次癫痫手术失败的原因不完全切除12 例（34.3%），其中邻近功能区7 例，颅内存在多处结构异常3 例（多发性海绵状血管瘤2 例，结节性硬化1例），残留病变2例（选择性杏仁、海马切除），再次手术疗效优良率为75.0%（9/12）；肿瘤复发10 例（28.6%），再次手术疗效优良率为100.0%；定位错误2 例（5.7%），再次手术病理为局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD），再次手术疗效优良率为100.0%；原因不明11例（31.4%），再次手术疗效优良率为45.5%（5/11）。

2.3 脑电图结果再次手术前VEEG 检查，捕捉惯常发作1～13 次，中位数4 次。对比分析VEEG 间歇期放电、发作期起始与初次手术部位的关系，发现VEEG 放电分布差异与疗效无明显关系（P＞0.05，表1）。15例（42.9%）行SEEG监测（图1），其中7例MRI阴性（PET多部位异常），5例累及功能区，3例多发异常；置入8～16 触点的深部电极9～14 根，平均（11.3±1.7）根；术中O 臂扫描发现5 根（3 例）电极严重偏离计划，立即重新置入。SEEG组疗效优良9例（60%），未置入SEEG 组疗效优良16 例（64%）；两组疗效优良率无统计学差异（P＞0.05）。

图1 药物难治性癫痫两次手术前后影像表现

表1 药物难治性癫痫再次术前VEEG 放电分布与初次手术部位的位置关系（例）

2.4 手术和病理结果21例扩大切除初次切除的部位，其中4 例术中电生理定位运动功能区，3 例术中唤醒定位语言区；10例切除复发肿瘤；4例切除远隔原手术部位的病灶。24 例行ECoG 监测，局灶持续放电区域需重点处理，当涉及功能区时联合皮层热灼或软脑膜下横切术。28例在术中神经导航下精准切除，其中20例行多模态影像后处理。

术后病理结果：胶质增生有12例（34.3%），肿瘤有10例（28.6%），FCD有8例（22.9%），血管畸形有2例（5.7%），海马硬化有2 例（5.7%），结节性硬化有1例（2.9%）。

2.5 手术并发症无再次手术死亡病例。术后出现头皮感染1 例、无需干预的出血1 例、无神经系统后遗症的非细菌性脑膜炎2例。

2.6 神经功能评估结果再次手术后，11 例（31.4%）出现新的神经功能损伤，其中视野缺损4例，短暂运动障碍3 例，左小指出现永久运动功能障碍1 例，语言障碍2例，短暂性感觉障碍1例。

2.7 典型病例男性患儿，10月龄开始癫痫发作；7岁时行首次癫痫手术评估，表现为右上肢拍打，搓手，双眼凝视，左上肢强直，持续20～30 s，每夜数十次发作；同步EEG示右额起始；MRI显示右额叶脑回异常（图1A）；行右额极癫痫病灶切除术（图1B）；术后半年内出现数次发作，之后5 年无发作；13 岁再次复发，并逐渐增多；16岁再次癫痫手术评估，表现为睡眠中过度运动发作，6～7次/d；SEEG显示前扣带回起始后迅速累及额叶电极（图1C）；扩大切除右额叶（图1D），术后2年无发作。

3 讨论

药物难治性癫痫首次手术失败的原因是多方面的。本文病例首次手术失败的主要原因是致痫灶不完全切除（34.3%），其中7例致痫灶邻近运动或语言功能区，限制了手术切除范围，导致手术失败。Simasathien 等[5]研究显示优势半球手术是癫痫术后预后不良的独立危险因素。另外，致痫灶不完全切除会导致癫痫发作恶化[6]。本文3 例多发性结构异常，切除主要致痫灶数年后癫痫复发，再次评估发现致痫灶为未切除的异常结构。Petrik等[7]也有类似的发现。

肿瘤复发是本文病例再次癫痫手术的一个重要原因，占28.6%，但再次手术疗效优良。本文2 例定位错误，虽有海马硬化、颞叶自动症和颞区θ节律演变，并做标准前颞叶切除，但癫痫发作没有得到改善，再次评估SEEG 发现致痫灶位于眶额叶1 例、颞叶底面1例，术后病理为FCD。这2例再次手术的原因是固化思维忽视眶额回和颞叶底面PET低代谢区域（该区域MRI 呈阴性），错误地解读解剖-电-临床特征；亦可能长期癫痫发作继发引起海马硬化，呈现出双重病理征。本文31.4%的病人复发原因不明，首次手术切除致痫灶，并获得一段时间改善，再次术前评估定位致痫灶仍在原手术部位邻近脑叶。我们推测部分病人本身具有癫痫易感性，术后形成胶质瘢痕，刺激出现新的致痫灶。Jehi等[8]研究还认为癫痫晚期复发可能受到神经炎症和脑重塑途径中基因表达差异的影响，这类病人再次手术疗效较差。

VEEG 在再次术前评估中仍起到重要作用[9]。本文所有病人均接受VEEG 检查，其中20 例参考VEEG 定位结果切除致痫灶。本文VEEG 分析发现VEEG 放电分布差异与疗效无明显关系（P＞0.05）。即使是双侧同步或独立的间歇期放电，也不是手术失败的预测因素，原因可能是继发产生的致痫网络扩大，与长时间较高的癫痫发作频率有关[10]。

当VEEG 定位困难或涉及重要功能区时，SEEG提供了一种精准定位致痫灶的方法，能够从三维角度去探测癫痫活动的起始和传播，从而指导手术[11]。本文5 例累及功能区和10 例定位困难者，SEEG准确定位，再次手术后，9 例预后良好。Vaugier 等[12]研究表明SEEG 在再次术前评估中具有重要定位作用。同时，还可指导热凝术治疗[13]。SEEG中发现置入的路径涉及原手术区域的瘢痕组织时容易偏斜。先插入探针形成一个与计划一致的通道后再置入深部电极，即使这样操作仍有3例（5根）电极出现严重偏离，术中O 臂扫描能及时发现并指导校正[14]。神经导航和机器人置入电极的靶点精度类似，但入颅点误差更大，与手动调整导向臂的操作误差有关，甚至被迫更换原计划的入颅点，所需时间是机器人的数倍，在电极置入手术中逐渐被机器人所代替[15，16]。

由于技术限制无法可视化病灶范围，或因对功能损伤担忧而采取有意保守性切除术，导致疗效不佳。随着癫痫外科的发展，辅助技术水平的提高，精准切除致痫灶成为可能。3.0 T 高分辨率薄层MRI可以提高对病变的识别能力[17]，术中结合神经导航能准确切除病变范围，但对打开骨瓣脑组织移位幅度较大者，神经导航精度降低[18]，在切除功能区附近的病灶时可能出现灾难性后果。利用多模态影像系统处理MRI、FMRI、DTI、MRV、CT、PET等资料，构建病人的头模和血管，依据血管和脑回的形态对术中导航进行校正，可极大地提高切除精度[19]。联合应用ECoG可更好识别无形态改变的致痫灶，切除持续放电的组织与术后疗效密切相关[20]。当放电位于重要功能区时，可做热灼或软脑膜下横切处理[21]。

神经功能损伤是再次癫痫手术无法回避的问题。本文病例再次手术后11例（31.4%）病人出现新功能损伤，其中4例视野缺损与颞叶扩大切除相关；7例致痫灶与感觉、运动和语言功能皮层关系密切，在术中唤醒和术中神经功能监测技术支持下，未出现灾难性功能障碍。

综上所述，药物难治性癫痫首次手术失败后，综合评估失败原因，并根据失败原因选择合适的治疗方案，再次手术可获得良好预后；但是首次手术失败原因不明的病人，再次手术需谨慎。