卡格列净对2型糖尿病合并糖尿病肾病患者肾功能及不良事件的影响

李恩就 胡菂菂 伍彬彬 李健芬 文婧怡

【摘要】 目的：觀察卡格列净应用于2型糖尿病（T2DM）合并糖尿病肾病（DN）的疗效及对肾功能及不良事件的影响。方法：选取江门市中心医院2020年11月-2022年2月收治的T2DM合并DN患者100例，按照电脑数字表随机抽取法，平均分成治疗组和对照组，各50例，两组接受常规胰岛素强化治疗后，对照组予以西格列汀治疗，治疗组予以卡格列净治疗，观察对比两组治疗前和治疗3、6个月后血糖、胰岛素功能、脂代谢、尿常规及肾功能指标的变化。结果：两组治疗3、6个月各项血糖监测指标组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗组治疗3、6个月各项胰岛素功能、脂代谢指标均优于对照组（P<0.05），治疗组治疗3、6个月尿常规、肾功能检测指标均优于对照组（P<0.05）；治疗组治疗3、6个月不良事件发生率均显著低于对照组（P<0.05）。结论：卡格列净应用于T2DM合并DN治疗中，降糖效果与西格列汀相当，但在提高胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗、改善脂代谢、保护肾功能和减少不良事件等方面，更占据优势。

【关键词】 卡格列净 2型糖尿病 糖尿病肾病 心血管事件 肾脏结局

[Abstract] Objective： To observe the efficacy of Canagliflozin in type 2 diabetes （T2DM） with diabetes nephropathy （DN） and and its influence on renal function and adverse events. Method： A total of 100 patients with T2DM and DN admitted in Jiangmen Central Hospital from November 2020 to February 2022 were randomly divided into the treatment group and the control group according to the computer numerical table， with 50 patients in each group. After receiving conventional intensive insulin treatment， the control group was treated with Sitagliptin， and the treatment group was treated with Canagliflozin. Changes of blood glucose， insulin function， lipid metabolism， urine routine and renal function indexes in two groups before treatment and after 3 and 6 months of treatment were compared. Result： There were no significant differences in blood glucose monitoring indexes between the two groups after 3 and 6 months of treatment （P>0.05）. The insulin function and lipid metabolism indexes in the treatment group after 3 and 6 months of treatment were significantly better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The urine routine and renal function test indexes of the treatment group at 3 and 6 months after treatment were were significantly better than those in the control group （P<0.05）. The incidences of adverse events in the treatment group after 3 and 6 months of treatment were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The hypoglycemic effect of Canagliflozin in the treatment of T2DM combined with DN is equivalent to that of Sitagliptin. However， it has advantages in improving insulin sensitivity， reducing insulin resistance， improving lipid metabolism， protecting renal function， and reducing adverse events.

[Key words] Canagliflozin Type 2 diabetes Diabetes nephropathy Cardiovascular events Renal outcome

First-author's address： Jiangmen Central Hospital， Guangdong Province， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.003

近年来，糖尿病患病率呈现逐年上升趋势，其中2型糖尿病（T2DM）占糖尿病比例为90%～95%[1]。长期的高血糖状态会大大增加糖尿病患者大血管和微血管病变的风险，糖尿病肾病（DN）是微血管并发症中最为常见的一种，也是目前我国终末期肾脏病的主要成因之一，T2DM合并DN的发生率可达30%[2]。相关研究指出，肥胖、高血压、脂代谢异常、高血糖、胰岛素抵抗、高盐高蛋白饮食、急性肾损伤、肾毒性物质等皆为DN的风险因素[3]，因此，临床认为对于DN的治疗，除积极控制和降低血糖水平外，还应对症降血压、改善血脂代谢和胰岛素抵抗、减少蛋白尿、保护肾功能等，以减少T2DM合并DN的不良结局，改善其预后，提高生命质量。本研究通过观察探讨卡格列净应用于T2DM合并DN的效果及对不良事件的影响，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取江门市中心医院2020年11月-2022年2月收治的T2DM合并DN患者100例。诊断标准：T2DM符合文献[4]《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》的诊断标准，即糖化血红蛋白（HbA1c）≥7%，静脉血浆空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L；DN符合文献[5]《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》的诊断标准，尿白蛋白排泄率（UAER）在30～300 mg/24 h，或尿白蛋白肌酐比值（UACR）在30～300 mg/g范围内。纳入标准：（1）年龄≥36歲；（2）符合T2DM合并DN诊断标准；（3）入组时体重指数（BMI）<28 kg/m2；（4）T2DM合并DN病程≥2年。排除标准：（1）合并急性感染、酮症酸中毒等；（2）大血管并发症；（3）近3个月内曾使用过对尿蛋白排泄影响的药物；（4）本次研究药物有过敏史或使用禁忌证；（5）哺乳期、孕期妇女；（6）意识、认知、精神障碍无法依从。脱落标准：（1）急性肾功能损伤；（2）糖尿病足有截肢风险或并发严重感染；（3）药物相关的高钾血症；（4）心脑血管意外；（5）死亡。按照电脑数字表随机抽取法，平均分成治疗组和对照组，各50例。本研究经医院医学伦理委员会批准。患者签署知情同意书。

1.2 方法 两组均接受常规胰岛素强化治疗，并在医师指导下无糖、高纤维、少盐、控油、少食多餐、清淡饮食。

对照组予以西格列汀片（生产厂家：杭州默沙东制药有限公司，批准文号：国药准字J20140095，规格：100 mg/片）治疗，初始剂量给予100 mg/次，首餐餐前服用，1次/d。

治疗组予以卡格列净片（生产厂家：Janssen-Cilag S.p.A.，注册证号：H20170375，规格：100 mg/片）治疗，初始剂量给予100 mg/次，首餐餐前服用，1次/d。

两组均以4周为1个疗程，连续用药6个月，期间每个月回院复诊一次，可根据血糖监测结果调整用药剂量，维持HbA1c在7.0%以内。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 血糖指标 所有受试者在治疗前及治疗3、6个月，采集抗凝静脉血2 mL，使用日本奥林巴斯AU400全自动生化分析仪，以葡萄糖糖化酶法检测FPG、2 h PG；以Bayer公司的乳胶免疫凝集试剂盒，检测HbA1c；江苏博深生物科技的ELISA试剂盒，检测空腹胰岛素（FINS）。

1.3.2 胰岛素功能指标 按公式计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5，胰岛素敏感指数（ISI）=1/（FPG×FINS），胰岛素分泌指数（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.3.3 脂代谢指标 所有受试者在治疗前及治疗3、6个月统计BMI；留取空腹静脉血样本3 mL，经3 000 r/min离心后，分离出上层血清，使用默克Sigma-Aldrich的试剂盒，以比色法检测总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG），以直接法检测LDL-C和HDL-C。

1.3.4 肾功能监测 所有受试者在治疗前及治疗、6个月，留取30 min内尿液样本，使用日立7080全自动生化分析仪，深圳迈瑞生物医疗的试剂盒，以免疫比浊法测定尿β2-微球蛋白（β2-MG），上海酶联生物的试剂盒，检测24 h尿微量白蛋白（24 h UAE）；留取空腹静脉血样本5 mL，经3 000 r/min离心后，分离出上层血清，使用OLMPUS AU2700全自动化学分析仪，宁波美康生物科技的试剂盒，以苦味酸法检测血肌酐（Scr），上海通蔚实业的试剂盒，以ELISA法检测尿素氮（BUN）；计算出男性肾小球滤过率（eGFR）=（140-年龄）×体重/血肌酐×1.23，女性eGFR=（140-年龄）×体重/血肌酐×1.04。

1.3.5 不良反应 治疗期间观察记录感染、急性肾功损害、心肌梗死、心力衰竭、高钾血症、脑血管意外等情况。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件处理数据，计量资料以（x±s）表示，符合正常分布的数列，组内不同时段比较，采用单因素方差分析，组间同时段比较，用独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，组间同时段比较，用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 治疗组男28例，女22例，年龄38～80岁，平均（56.16±1.24）岁，T2DM病程5～14年，平均（8.23±1.93）年，DN病程2～6年，平均（3.54±1.02）年，有吸烟史21例，无吸烟史29例；对照组男29例，女21例，年龄36～78岁，平均（54.68±1.30）岁，T2DM病程6～15年，平均（8.17±1.86）年，DN病程2～7年，平均（3.61±1.03）年，有吸烟史22例，无吸烟史28例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组血糖监测情况比较 两组各项血糖监测指标均随着治疗时间增长而逐渐下降，经组内单因素方差分析，两组2 h PG组内变化差异均有统计学意义（P<0.05），其余项组内变化差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗3、6个月各项血糖监测指标组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 两组胰岛素功能指标比较 两组HOMA-IR随着治疗时间增长而逐渐下降，HOMA-β、HOMA-ISI随着治疗时间增长而逐渐升高，经组内单因素方差分析，两组HOMA-β组内变化差异均有统计学意义（P<0.05），其余项组内变化差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗组治疗3、6个月各项胰岛素功能指标均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组脂代谢指标比较 两组BMI、LDL-C、TC、TG均随着治疗时间增长而逐渐下降，HDL-C随着治疗时间增长而逐渐上升，经组内单因素方差分析，治疗组BMI、LDL-C、HDL-C组内变化差异均有统计学意义（P<0.05），其余项组内变化差异无统计学意义（P>0.05）；对照组脂代谢指标组内变化差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗组治疗3、6个月各项脂代谢指标均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组尿常规、肾功能检测指标比较 两组尿常规、肾功能检测指标均随着治疗时间增长而逐渐下降，经组内单因素方差分析，治疗组24 h UAE、β2-MG、Scr、BUN组内变化差异均有统计学意义（P<0.05），组内eGFR变化差异无统计学意义（P>0.05）；对照组eGFR组内变化差异有统计学意义（P<0.05），其余各项组内变化差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗组治疗3、6个月尿常规、肾功能检测指标均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组不良事件比较 治疗组治疗3、6个月不良事件发生率均显著低于对照组，差异均有统计学意义（字2=4.89、5.01，P=0.027、0.025），见表5、6。

3 讨论

T2DM的病因是胰岛素分泌不足、胰岛功能障碍，引起机体代谢紊乱[6]。T2DM容易随着病情进展，出现多种并发症，以周围神经病变、大血管和微血管病变等常见，如白内障、下肢破溃感染、心血管事件、肾功能损害等[7]。虽然，目前临床上对于糖尿病的治疗，都会常规地对血糖、血脂、血压进行综合性的干预，而不仅仅是降血糖，即便如此，相关统计发现，仍有约1/3的1型糖尿病和1/2的T2DM患者会进展为DN，而并发DN后，病死率会对比无DN的单纯糖尿病明显增高3～12倍[8]。目前DN已取代肾小球肾炎，成为我国主要的慢性肾病成因，DN的发生是由于长时间的慢性高血糖，不断增高肾脏血管的压力，逐步损害肾脏结构及其功能[9-10]。T2DM是最为常见的糖尿病类型，其并发DN的发生率较高，因此，对于T2DM合并DN患者，如何早期有效干预，保护肾脏功能，阻碍病情进展至终末期肾病，一直是临床高度关注的课题。

近年来，新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，包括卡格列净、达格列净、恩格列净等，陆续在国内上市，研究中表明，SGLT-2抑制剂同时具备显著的降糖和保护肾脏的作用[11]。本院自2020年12月起对部分T2DM患者使用卡格列净，列入治疗组，与使用传统西格列汀的对照组进行多方面疗效对比，结果显示，两组治疗3、6个月各项血糖监测指标组间比较差异均无统计学意义；治疗组治疗3、6个月各项胰岛素功能、脂代谢指标明显优于对照组；治疗组治疗3、6个月尿常规、肾功能检测指标组间比较差异均有统计学意义；治疗组治疗3、6个月不良事件发生率显著低于对照组。提示卡格列净与西格列汀的血糖控制效果相当，都可获得较为满意的隨访期降糖效果；但在降低胰岛素抵抗，改善胰岛素功能参数，调节脂代谢，尤其在保护肾脏功能方面，卡格列净效果非常明显，而西格列汀在降低胰岛素抵抗、改善胰岛素功能参数方面稍逊色于卡格列净，在脂代谢和肾功指标的改善方面没有明显作用；提示卡格列净可能通过改善胰岛素功能、糖脂代谢指标和保护肾功能，从而降低发生心脑血管意外事件、急性肾功能损害等不良事件。

T2DM患者体内会呈现SGLT-2高表达，加快肾脏近曲小管对90%左右葡萄糖的重吸收，迅速升高血糖水平[12]；卡格列净作为SGLT-2抑制剂，可强效抑制SGLT-2的表达，阻碍肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，使尿糖排泄量加快，起到稳定和降低血糖的作用，尤其是餐后血糖水平，同时其降糖机制非依赖胰岛细胞功能起作用，因此，不容易出现低血糖事件，安全性较好[13]。T2DM患者长期的高血糖状态，导致机体胰岛素敏感性明显降低，损害胰岛β细胞功能，加重机体的代谢紊乱，形成恶性循环；卡格列净的非依赖胰岛功能的降糖机制，可以有效阻断这种恶性循环，为糖尿病治疗开辟了一条新方向[14-15]。T2DM患者长时间的胰岛素抵抗状态，会增加异位脂肪的堆积，卡格列净以其非基于胰岛细胞功能的作用机制，可使促脂肪合成因子的表达受到抑制，同时增加脂肪分解因子的表达，能显著减少内脏脂肪分布，减轻肥胖相关的机体微炎症状态，抑制SGLT-2高表达所介导的将摄入的能量由葡萄糖向脂肪转化的通路，及时有效地排泄过多的摄入能量，减少体内对葡萄糖的吸收利用率，从而实现控制体重、改善脂代谢的效果。大量研究均表明，高血压、高血脂、肥胖、高血糖等均为心脑血管意外的高危因素，积极纠正脂代谢紊乱，对预防和阻碍此类事件发生有重要的意义[16-18]。关于SGLT-2抑制剂保护肾脏的作用机制，目前尚未完全明确，考虑与其较强的降糖效果和改善脂代谢等作用有关，还有研究指出，卡格列净可能还具有减轻氧化应激、炎症反应，改善肾脏缺氧，阻碍肾纤维化的作用，与其可使肾内血管紧张素原生成减少，减少巨噬＼单核细胞浸润等作用有关[19-20]。

综上所述，卡格列净应用于T2DM合并DN治疗中，降糖效果与西格列汀相当，但在提高胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗、改善脂代谢、保护肾功能和减少不良事件等方面，更占据优势。

参考文献

[1] LI Y，TENG D，SHI X，et al.Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association：national cross sectional study[J].BMJ，2020，369：m997.

[2]陈军.SGLT-2i（卡格列净）与ARB（厄贝沙坦）联用治疗早期糖尿病肾病患者的疗效观察[D].石河子：新疆医科大学，2021.

[3]尹晓明，李晓飞，赵蓉.云南省2型糖尿病患者糖尿病肾病发病情况及危险因素分析[J].华南预防医学，2021，47（4）：440-444.

[4]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志，2018，10（1）：4-67.

[5]中华医学会内分泌学分会.中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2015，31（5）：379-385.

[6] AFKARIAN M，ZELNICK L R，HALL Y N，et al.Clinical manifestations of kidney disease among US adults with diabetes，1988-2014[J].JAMA，2016，316（6）：602-610.

[7]卢发辉.卡格列净联合贝那普利治疗早期糖尿病肾病效果评价[J].糖尿病新世界，2021，24（19）：190-193.

[8] JOANNIDES C N，MANGIAFICO S P，WATERS M F，et al. Dapagliflozin improves insulin resistance and glucose intolerance in a novel transgenic rat model of chronic glucose overproduction and glucose toxicity[J].Diabetes Obes Metab，2017，19（8）：1135-1146.

[9]周赛君，张玉琳，黄帅，等.卡格列净减轻新诊断2型糖尿病患者肾脏脂肪沉积改善肾脏氧合水平[J].中华内分泌代谢杂志，2021，37（8）：715-722.

[10]孙艳，代丹娇，陈智伟，等.卡格列净对早期糖尿病肾病尿白蛋白/肌酐比值和尿足细胞相关蛋白裂隙素的影响[J].内科理论与实践，2021，16（6）：387-391.

[11]魏垂光，赖小荣.卡格列净对糖尿病肾病患者尿蛋白及相关指标的影响研究[J].中国全科医学，2021，24（S2）：143-146.

[12]王蕾.卡格列净辅助胰岛素治疗对超重2型糖尿病患者疗效、并发症及糖化血红蛋白表达的影响[J].中国社区医师，2021，37（10）：43-44.

[13]唐芳，吴嘉，程恒，等.卡格列净治疗超重或肥胖2型糖尿病患者的临床疗效观察[J].黑龙江医药，2020，33（6）：1331-1333.

[14]李宁，高政南，李欣宇，等.卡格列净联合胰岛素治疗肥胖或超重2型糖尿病患者的临床观察[J].中国慢性病预防与控制，2019，191（9）：66-68.

[15]王岑，李钶.钠葡萄糖共同转运体-2抑制剂对2型糖尿病脂代谢的影响[J].重庆医科大学学报，2020，45（12）：1713-1716.

[16] XU L，NAGATA N，NAGASHIMADA M，et al.SGLT2 inhibition by empagliflozin promotes fat utilization and browning and attenuates inflam mation and insulin resistance by polarizing M2 macrophages in diet-in-duced obese mice[J].EBioMedicine，2017，20：137-149.

[17]翟鑫，罗德钦，管频，等.卡格列净治疗 2 型糖尿病合并心血管高风险患者的安全性及其对相关指标的影响[J].中国药房，2020，31（16）：2005-2009.

[18] LATVA-Rasku A，Honka M J，KULLBERG J，et al.The SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces liver fat but does not affect tissue insulin sensitivity：a randomized，double-blind，placebo-controlled study with 8-week treatment in type 2 diabetes patients[J].Diabetes Care，2019，42（5）：931-937.

[19]羅盈，刘煜，肖力，等.异位脂肪沉积与糖尿病肾病肾损伤的研究进展[J].中华肾脏病杂志，2016，32（1）：71-76.

[20]罗群，陈易欣.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂肾脏保护作用的研究进展[J].现代实用医学，2020，32（12）：1448-1450.

（收稿日期：2022-11-24） （本文编辑：何玉勤）