《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》解读

王怀根,卢群,马爱群

近年来,随着循证医学证据和临床实践的逐渐积累,成人肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)的管理取得了诸多进展。时隔6年,《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》[1](以下简称《指南》)迎来了一次全面更新。本次《指南》从定义、分型、诊断、治疗等方面进行了全面更新,并新增了多学科合作这一章节,使得新《指南》既紧贴前沿进展、又更加全面实用。

1 定义和分型更加清晰

随着基因检测和心脏磁共振(cardiovascular magnetic resonance, CMR)检查更加便捷,越来越多的心肌病患者可以完善这些检查。本次《指南》更新也在定义和分型中加入了相关内容。《指南》对HCM的定义进行了更新,明确指出HCM主要是由于编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的、或病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病,在定义中加入了HCM致病基因变异以及CMR检查结果,这与2020年美国心脏协会/美国心脏病学会发布的《肥厚型心肌病患者诊断和治疗指南》[2]一致,不再包括“拟表型”疾病,使得HCM的定义更加清晰明了。

《指南》中的分型除了传统的梗阻性和非梗阻性HCM外,新提出了根据遗传学特点将HCM分为家族性HCM和散发性HCM。家族性HCM是指除先证者外,三代直系亲属中有1个或以上成员被确诊为 HCM,或存在与先证者相同的基因变异,伴或不伴有心电图及超声心动图异常。否则为散发性 HCM。此外,根据心肌肥厚部位的分型也更加完善,分为心室间隔肥厚、心尖部肥厚、左心室壁弥漫性肥厚、双心室壁肥厚、孤立性乳头肌肥厚。

2 诊断方法更加多样精确

《指南》在HCM的诊断方面做出了很多更新,不仅增加了病程特点的描述,在心动超声、病理检查、基因检测以及CMR在HCM的诊断中的作用也做出了更加详细的说明。并给出基于家族史、症状、体征、心电图、超声心动图和CMR的诊断流程,见图1。

注:HCM.肥厚型心肌病;SCD.心脏性猝死;P/LP.致病/可能致病;VUS.意义未明。

2.1 HCM的病程特点 HCM的临床病程具有多样性,近一半的患者初诊时无明显的临床症状[3]。而另一些HCM患者则沿着特定的疾病进程发展,穿插着改变疾病病程的临床事件,并影响治疗策略。既往研究发现,在三级医疗中心就诊的 HCM 患者年死亡率为2%～4%[4];来自社区的 HCM 患者年死亡率为1.5%～2.0%[5];而经过规范管理的HCM患者,年死亡率可以降至 0.5%[6]。由于多数 HCM 患者及基因携带者病程很长,在全生命周期中会合并多个合并症,这些合并症明显影响患者的死亡率。

《指南》指出心脏性猝死(sudden cardiac death, SCD)、心力衰竭、血栓栓塞是HCM死亡的三大主要原因。SCD的危险性随着年龄增长可能逐渐下降,但不会消失。HCM患者血栓栓塞最常见的原因是心房颤动(atrial fibrillation,AF),研究发现,未进行规范抗凝治疗的患者,血栓栓塞事件的发生率是规律抗凝治疗患者的7倍(2%∶14%,P<0.001)[7]。HCM引起的心力衰竭以射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)为主,阜外医院的一项研究显示,43.5%的HCM患者可进展为HFpEF[8]。部分进展至终末期的HCM患者,表现为严重的左心室收缩功能障碍,这些患者往往反复出现心力衰竭症状,预后较差。

在临床工作中发现,由编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的HCM,很少发展成为严重的左心室收缩功能障碍,如果患者出现严重的左心室收缩功能障碍时,应该注意寻找其他心脏损伤病因,如高血压、糖尿病、冠心病、心动过速等。病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病出现心脏严重收缩功能障碍患者可能系相关病因所导致的心肌肥厚的自然发展过程。特别需要与心肌致密化不全HCM表型鉴别,后者在疾病早期超声心动图可以表现为HCM,心电图亦可以有左心室肥厚,但是肢体导联与胸导联电压分布有差异。CMR具有鉴别诊断意义,故提倡条件许可怀疑HCM均应该进行CMR检测,以提高HCM诊断的准确性。

《指南》提出,临床上有部分 HCM 患者呈限制型表现,与典型 HCM 比较,该类患者临床症状严重,心力衰竭和猝死率高,生存率与特发性限制型心肌病患者接近[9]。此外,HCM患者可有肺动脉高压、肾功能不全等并发症,应早发现、早干预。

2.2 超声心动图 《指南》对HCM患者的超声心动图检查进行了进一步的细化,HCM患者评估指标包括:左心室壁厚度、左心室流出道梗阻、 SAM 征和二尖瓣反流、左心室收缩和舒张功能。并提出了一些HCM与其他疾病鉴别的特征性表现。向心性肥厚常见于法布雷病(Fabry disease);双心室壁肥厚和双心室流出道梗阻多见于Noonan 综合征;心肌呈斑点或颗粒状回声、少量心包积液、房间隔增厚、主动脉瓣结节状增厚、LVEF轻度减低伴限制性充盈多提示淀粉样变。

2.3 心脏磁共振 CMR在HCM的诊断中有着非常独特而重要的作用,CMR 可提供心脏高空间分辨率和全层析成像。此外,钆对比剂延迟强化(late gadolinium contrast enhancement,LGE)可以用来评估心肌纤维化。LGE检查是目前临床在体评估心肌纤维化最有效的方法,约有 65% 的 HCM 患者会出现 LGE,多表现为肥厚心肌内局灶性或斑片状强化,其中以室间隔与右心室游离壁交界处局灶状强化最典型[10]。LGE在HCM的预后判断和危险分层中有着重要作用,既往研究发现出现广泛 LGE的HCM患者 SCD 风险明显增加[11-12]。因此新”指南”指出,在条件允许的情况下,可对所有已确诊或疑似HCM的患者行系列CMR检查,见表1。临床工作中发现,部分既往诊断为HCM或扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)的患者在行CMR检查后发现合并有左心室心肌致密化不全(left ventricular non-compaction, LVNC),甚至有部分患者早期表现为HCM或DCM,在治疗过程中多次行CMR检查后才发现合并LVNC。由于既往认为LVNC是一种罕见病,目前对于LVNC的诊断和治疗都需要进一步研究。关于DCM和扩张型LVNC、HCM和肥厚型LVNC的预后,既往的研究结果也不统一[13-15]。单纯的超声心动图检查对于发现LVNC的能力极其有限[15]。因此,在这些表现为HCM或DCM的患者中行CMR检查对于其病因诊断、指导治疗以及遗传咨询都具有重要意义。

表1 心脏磁共振在肥厚型心肌病诊断中的推荐意见[1]

2.4 病理检查 《指南》给出了HCM心内膜心肌活检的适应证:(1)HCM 合并心力衰竭;(2)不明原因的室壁增厚,无创检查及心肌组织以外的其他组织活检仍不能除外代谢性或系统性疾病心肌受累,如转甲状腺素蛋白和轻链型淀粉样变性、庞贝病、法布雷病。《指南》指出,HCM 的病理特征主要是左心室和/或右心室壁肥厚、尤其是室间隔的非对称性肥厚。左心室腔常减小,室间隔基底部的肥厚可导致左心室流出道梗阻,也可见左心室中段肥厚和心尖肥厚。

2.5 基因检测 基因检测对于HCM的诊断、评估和治疗具有重要意义。约60%的HCM患者可检测到基因突变[2],HCM的致病基因主要是编码肌小节蛋白及其相关调节蛋白的基因。HCM致病基因的外显率为40%～100%,发病年龄的异质性也较大[16]。《指南》提出,对于HCM患者,应在系统收集分析 HCM 患者家系(绘制包含三代亲属的家系图)基因型和临床表型信息后,进行规范的遗传咨询。

3 心脏性猝死(SCD)风险评估与危险分层

《指南》提出,对于HCM患者应该在最初诊断以及每1～2年进行系统的、全面的非侵入性的心脏猝死风险评估,内容包括:(1)心脏骤停或者持续性室性心律失常的个人史;(2)怀疑心律失常晕厥史;(3)肥厚型心肌病相关猝死、心脏骤停、持续性室性心律失常的家族史;(4)超声心动图评估最大左心室壁厚度、左心室射血分数(LVEF)、左心房内径、左心室心尖室壁瘤等;(5)动态心电图监测发现的非持续性室性心动过速(NSVT)。

SCD是HCM患者最为严重的临床结局,因此对其进行SCD的危险分层并采取合理的预防措施至关重要。对于既往明确发生过SCD事件,包括心脏骤停、心室颤动、持续性室速导致意识丧失或血流动力学紊乱的 HCM 患者推荐使用植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)进行SCD二级预防。而对于HCM患者SCD的一级预防,国内外尚未达成共识。主要基于多种模型来进行评估后再决定是否行ICD治疗。国内有研究比较了2014 年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)《HCM 诊断和治疗指南》推荐的肥厚型心肌病心脏性猝死风险预测模型(HCM Risk-SCD)和2020 年AHA/ACC的SCD危险分层方法,结果发现后者明显优于前者[17]。

4 治疗更加全面多样

HCM治疗的总体原则是减轻症状,改善心功能,延缓疾病进展。对非梗阻性 HCM 患者的治疗主要集中于控制心肌肥厚进展、降低左心室充盈压力、减轻临床症状,以及治疗管理心律失常、心力衰竭等合并症;对于梗阻性 HCM 患者,可以通过药物、介入治疗、外科手术等来改善症状,降低风险。

4.1 药物治疗 《指南》指出,梗阻性HCM药物治疗的主要目标是缓解症状,常用的治疗药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、丙吡胺等。Mavacamten(玛伐凯泰)是一种新型靶向药物,主要作用于心肌肌球蛋白ATP酶,减少肌动蛋白—肌球蛋白横桥的形成,从而减轻心肌的过度收缩,改善舒张功能。EXPLORER-HCM研究显示,Mavacamten能够缓解肥厚型心肌病患者的左心室流出道阻塞,控制症状并改善生活质量[18]。该药物也于2022年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级的有症状的HCM成人患者。另一个小分子肌球蛋白抑制剂Aficamten的Ⅲ期临床试验SEQUOIA-HCM也正在包括中国在内的全球各个临床中心进行中[19],有望为HCM患者带来新的治疗药物。

4.2 介入治疗 HCM的介入治疗包括经皮腔内室间隔心肌消融术、经皮心肌内室间隔射频消融术和经皮心内膜室间隔射频消融术。随着介入手术技术的进步,HCM患者行介入治疗也越来越多,对于有适应证的 HCM 患者介入治疗可有效降低左心室流出道压力阶差(left ventricular outflow gradient, LVOTG )、改善症状,增加活动耐量,并改善患者的长期预后。但《指南》同样指出,除了严格掌握适应证以外,由于相关经验和长期随访资料较为有限,对于一些新技术的开展建议在三级医疗中心由经验丰富的多学科团队实施。

4.3 外科手术治疗 HCM的外科手术治疗包括Morrow手术、改良扩大Morrow手术、经二尖瓣口左心室腔中部梗阻疏通术、经心尖心肌切除术、经右心室心肌切除术。室间隔心肌切除术推荐由经验丰富的外科医师实施。对于无症状的流出道梗阻肥厚型心肌病患者,若日常活动耐量正常,不推荐行外科手术治疗。

4.4 植入双腔起搏器 《指南》建议,对于部分静息或激发时LVOTG≥ 50 mmHg、 窦性心律且药物治疗无效的患者,若合并介入治疗或外科手术治疗禁忌证,或术后发生心脏传导阻滞风险较高,应考虑植入双腔起搏器,通过房室顺序起搏并优化房室间期,以降低 LVOTG,并改善药物疗效。

此外,《指南》还分别就HCM合并心力衰竭、合并心律失常以及终末期患者的治疗给予了推荐。

5 强调多学科、个体化管理

HCM的诊断、评估和治疗往往涉及到多个学科的内容,因此《指南》也建议:经初级首诊机构的初步评估、治疗和护理后的具有心肌肥厚表现的患者,对于存在可优化预后的替代方案、对治疗决策有疑问或需要进行侵入性治疗时,建议可考虑转诊至具有专业多学科 HCM 团队的上级医疗机构;需要进行鉴别诊断的具有心肌肥厚表现的患者,建议根据病史、临床表现、体格检查及辅助检查结果,联合心内科、血液科、肾内科、神经内科及内分泌科对各科疾病谱的系统性表现进行评估和鉴别,联合影像科团队解读相关的影像学检查,联合病理科判断心肌活检结果等,进行综合性的精准诊断;对特定病因及系统性疾病所导致的 HCM,在后续的治疗中,与患者及相关科室进行共同决策的治疗指导。

遗传或家系咨询是疾病管理重要的一环,基因检测结果的解读建议由专业的心脏遗传咨询医师,或具有心血管疾病遗传学知识的多学科团队进行系统地检测前和检测后遗传咨询。

综上所述,《指南》的更新要点有:(1)HCM 的临床病程具有多样性,近一半的患者初诊时无明显的临床症状,而在另一些HCM患者则沿着特定的疾病进程发展,穿插着改变疾病病程的临床事件,并影响治疗策略;(2)重视CMR在HCM诊断、评估中的作用,在条件允许的情况下,可对所有已确诊或疑似HCM的患者行系列CMR检查;(3)对于HCM患者应该在最初诊断以及每1～2年进行系统的、全面的、非侵入性的SCD评估,根据评估结果进行危险分层并采取适当的治疗手段预防SCD的发生;(4)HCM的诊断、评估和治疗往往涉及到多个学科的内容,对于治疗方案可以优化、需要鉴别诊断以及存在合并症的患者要与患者及相关科室共同决策。