人巨细胞病毒感染对儿童急性淋巴细胞白血病化疗的影响及危险因素分析

李革　余怡如　陈放

【摘要】 目的：分析兒童急性淋巴细胞白血病（ALL）化疗期间并发人巨细胞病毒（HCMV）感染的临床特点，探究诱发HCNV感染的危险因素，观察HCMV感染对ALL化疗效果的影响。方法：抽取144例华中科技大学同济医学院附属同济医院2015年3月-2017年2月收治的ALL患儿为研究对象，其中HCMV病原学检查呈阴性者作为对照组（n=91），HCMV病原学检查呈阳性者作为试验组（n=53）。观察两组患儿实验室检查情况，分析并发HCMV感染患儿临床特点，采用logistic回归分析诱发HCMV感染的危险因素，并比较HCMV感染对近远期治疗效果的影响。结果：ALL合并HCMV感染患儿多伴有不同程度呼吸道症状、胃肠道症状；单因素分析显示，试验组年龄、最低中性粒细胞计数、最低血小板值显著低于对照组，诱导缓解期感染率、免疫功能下降发生率均显著高于对照组（P<0.05）；多因素分析显示，最低中性粒细胞计数下降、最低血小板值下降是诱发HCMV感染的独立危险因素（P<0.05）；试验组化疗总有效率（88.68%）显著低于对照组（97.80%）（P<0.05）；随访5年，试验组复发率（11.32%）显著高于对照组（2.20%）（P<0.05），试验组死亡率（1.89%）与对照组（1.10%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：ALL患儿最低中性粒细胞计数降低、最低血小板值降低会增加HCMV感染风险，ALL化疗期间感染HCMV后会引起呼吸道症状、胃肠道症状，并发HCMV感染患儿的化疗效果较差、复发风险更高。

【关键词】 儿童 急性淋巴细胞白血病 人巨细胞病毒感染 化疗 危险因素

Effect of Human Cytomegalovirus Infection on Chemotherapy of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia and Analysis of Risk Factors/LI Ge， YU Yiru， CHEN Fang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： 0-027

[Abstract] Objective： To analyze the clinical characteristics of children with acute lymphoblastic leukemia （ALL） complicated with human cytomegalovirus （HCMV） infection during chemotherapy， explore the risk factors of HCNV infection， and observe the influence of HCMV infection on the chemotherapy effect of ALL. Method： A total of 144 children with ALL who were admitted to Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology from March 2015 to February 2017 were selected as the research subjects， among which those who were negative for HCMV etiology examination were taken as the control group （n=91）， and those who were positive for HCMV etiology examination were taken as the experimental group （n=53）. The laboratory conditions of children in the two groups were observed， and the clinical characteristics of children complicated with HCMV infection were analyzed. The logistic regression analysis was used to analyze the risk factors of HCMV infection， and the influence of HCMV infection of short-term and long-term therapeutic effects were compared. Result： Children with ALL complicated with HCMV infection were mostly accompanied respiratory symptoms and gastrointestinal symptoms in different degrees. Univariate analysis showed that the age， the lowest neutrophil count and the lowest platelet value in the experimental group were significantly lower than those in the control group， and the incidence of infection rate in the induction remission period and immune function decline was significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Multivariate analysis showed that the decrease of the lowest neutrophil count and the lowest platelet value were independent risk factors for HCMV infection （P<0.05）. The total effective rate of chemotherapy in the experimental group （88.68%） was significantly lower than that in the control group （97.80%） （P<0.05）. After 5 years of follow-up， the recurrence rate （11.32%） of the experimental group was significantly higher than that of the control group （2.20%） （P<0.05）. There was no significant difference in the mortality rate between the experimental group （1.89%） and the control group （1.10%） （P>0.05）. Conclusion： The decrease of the lowest neutrophil count and the lowest platelet value in ALL children will increase the risk of HCMV infection. Infection with HCMV during ALL chemotherapy will cause respiratory symptoms and gastrointestinal symptoms. The chemotherapy effect of children complicated with HCMV infection is poor and the risk of recurrence is higher.

[Key words] Children ALL HCMV infection Chemotherapy Risk factors

First-author's address： Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.006

原始淋巴細胞、幼稚淋巴细胞在骨髓内异常增生致使造血异常，称为急性淋巴细胞白血病（ALL）[1]。ALL为白血病常见类型，据流行病学统计，我国每年约有4.7/（10万）例新发白血病患儿出现，ALL占比达到72%左右，ALL已成为危害儿童健康的重大疾病[2-3]。随着现代医疗技术的进步，儿童ALL无病生存率明显上升，研究表明，5年内ALL患儿无病生存率达到75%以上[4]。然而化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，也会损害多器官组织，导致医院内感染患病率不断上升[5]，其中人巨细胞病毒（HCMV）感染是ALL治疗期间常出现的感染类型之一，特别是ALL为长期性疾病，长期化疗HCMV感染风险更高[6]。基于此，本次抽取144例ALL患儿作为研究样本，旨在探究发生HCMV感染的风险因素，并分析HCMV感染对预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择华中科技大学同济医学院附属同济医院2015年3月-2017年2月收治的144例ALL患儿为研究对象。（1）纳入标准：①临床表现符合文献[7]《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）》中相关诊断标准；②经骨髓细胞形态学检查、免疫分型检查等确诊；③首次发病，均接受化学治疗（化疗）；④化疗前HCMV检查呈阴性，即血清HCMV-DNA浓度低于1 000 copies/mL；

⑤临床资料齐全。（2）排除标准：①合并造血系统疾病如原发性血小板增多症等；②合并自身免疫系统疾病如系统性红斑狼疮等；③合并其他肿瘤疾病如肾母细胞瘤等；④合并其他严重感染性疾病如人类疱疹病毒4型感染等；⑤近期使用过免疫抑制剂；⑥患儿或家属配合度低，中途擅自退出研究。男89例，女55例，年龄1～9岁，平均（5.3±2.4）岁。以HCMV病原学检测结果分为对照组（HCMV阴性，n=91）和试验组（HCMV阳性，n=53）。本研究获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患儿均接受CCLG-ALL 2008化疗方案治疗，具体流程如下。（1）诱导缓解治疗：采用VDLD2方案，即第1～7天予以患儿60 mg/m2醋酸泼尼松片（生产厂家：甘肃兰药药业有限公司，批准文号：国药准字H62020657，规格：5 mg）口服，3次/d；第8、15、22、29天予以患儿1.5 mg/m2长春新碱（生产厂家：辽宁卫星制药厂，批准文号：国药准字H21023593，规格：1 mg）静注，1次/d；第8、15天予以患儿25 mg/m2柔红霉素（生产厂家：海正辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H33020925，规格：20 mg）静注1 h，1次/d；第8、11、14、17、20、23、26、29天予以患儿5 000 U/m2左旋门冬酰胺酶（生产厂家：协和发酵麒麟株式会社，批准文号：国药准字J20100138，规格：10 000 KU）静注，1次/d；第8～28天予以患儿6 mg/m2地塞米松（生产厂家：辰欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H37021898，规格：0.75 mg）口服，3次/d。（2）早期强化治疗：采用CAM方案，即第1天予以患儿1 000 mg/m2环磷酰胺（生产厂家：山西普德药业股份有限公司，批准文号：国药准字H14023686，规格：0.2 g）静注，1次/d；第3～6天、第10～13天予以患儿75 mg/m2阿糖胞苷（生产厂家：哈尔滨莱博通药业有限公司，批准文号：国药准字H23021805，规格：0.1 g）静注，1次/d；第1～14天予以患儿60 mg/m2巯嘌呤片（生产厂家：浙江浙北药业有限公司，批准文号：国药准字H33020001，规格：50 mg）口服，1次/d。（3）巩

固治疗：予以患儿HD-MTX方案治疗后再予以CF解救，即予以患儿3.0 g/m2甲氨蝶呤（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20033063，规格：5 mg）治疗，1 h内迅速滴注完1/3药量，剩余2/3药量23 h内滴完，0.5～2.0 h后予以患儿10 mg甲氨蝶呤+50 mg阿糖胞苷+5 mg地塞米松鞘内注射，第42小时予以患儿15 mg/m2亚叶酸钙（生产厂家：F.H. Fauding & Co. Ltd.，批准文号：注册证号X20000332，规格：15 mg/2 mL）静脉注射1次，第48、54小时再分别用药1次，直至甲氨蝶呤血药浓度降至0.1 μmol/L以下。（4）延迟强化治疗：采用VDLD2联合CAM治疗。（5）维持治疗：采用6-MP+MTX方案，睡前予以患儿60 mg/m2巯嘌呤片口服，每周1次；同时予以患儿15～30 mg/m2甲氨蝶呤（生产厂家：通化茂祥制药有限公司，批准文号：国药准字H22022674，规格：2.5 mg）口服，每周1次，共用药8周。每个阶段治疗结束后1～2周，对患儿血象、脏器功能等进行评估，确认无明显损害后，方可继续下一阶段治疗。

1.3 观察指标及判定标准 （1）收集患儿病历资料，包括性别、年龄、免疫分型、化疗阶段等基本资料，化疗周期结束后患儿的微小残留病变、血常规、染色体数量、免疫功能等实验室指标。其中免疫功能低下标准为：免疫球蛋白G<7 g/L，免疫球蛋白A<0.7 g/L，免疫球蛋白M<0.6 g/L，满足三个条件中任一项便表示患儿免疫功能低下。（2）近期疗效：化疗周期结束后贫血、出血等现象均消失，骨髓象显示原始淋巴细胞、幼稚淋巴细胞比例均低于5%，血象显示白细胞计数基本恢复正常，血红蛋白恢复至90 g/L以上，血小板恢复至100×109/L，表示完全缓解；骨髓象显示原始淋巴细胞、幼稚淋巴细胞比例在5%～25%，或/和临床、血象中有1项未达到完全缓解标准，表示部分缓解；骨髓象显示原始淋巴细胞、幼稚淋巴细胞比例均超过25%，且临床、血象均未达到完全缓解标准，表示未缓解。完全缓解、部分缓解患儿占比表示化疗总有效率。（3）远期疗效：随访5年，观察两组患儿复发病例及死亡病例。复发标准为骨髓象显示原始淋巴细胞、幼稚淋巴细胞比例超过10%，外周血或其他髓外部位发现白血病细胞。

1.4 统计学处理 以SPSS 20.0行统计学分析。正态分布的计量资料以（x±s）表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行字2检验。采用Stepwise法筛选模型，对多因素进行logistic回归分析。P<0.05表示差異有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组患儿临床特点分析 53例感染HCMV患儿中，30例出现不同程度呼吸道症状，其中28例以发热、咳嗽等为主，2例患儿症状严重，伴有呼吸急促、低氧血症等表现；23例出现不同程度胃肠道症状，20例以腹泻、腹痛等为主，3例出现便血、肠梗阻等严重症状。

2.2 ALL发生HCMV感染的单因素分析 试验组年龄明显较对照组小，诱导缓解期感染率明显较对照组高，最低中性粒细胞计数及最低血小板值明显较对照组低，免疫功能下降发生率明显较对照组高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 ALL诱发HCMV感染的多因素分析 以ALL患儿是否并发HCMV感染为应变量（1=感染，2=未感染），以患儿年龄、诱导缓解期（1=是，2=否）、最低中性粒细胞计数、最低血小板值及免疫功能下降（1=是，2=否）作为自变量进行二元logistic回归分析，结果显示最低中性粒细胞计数下降、最低血小板值下降是并发HCMV感染独立影响因素（P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗效果对比 试验组化疗总有效率明显较对照组低（P<0.05），试验组5年随访期复发率明显较对照组高（P<0.05），试验组5年随访期死亡率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

ALL是威胁小儿生命健康的血液系统恶性肿瘤疾病，目前临床治疗该病以化疗为主，其能让患儿获得长期生存[8]。但是，化疗周期长，治疗期间仍存在较多风险，其中HCMV感染是最常见的一种并发症[9]。本次研究中，144例ALL患儿化疗期间有53例出现HCMV感染，HCMV感染率达36.81%，证实ALL化疗期间有较高的感染风险。相关研究表明，HCMV与人类多种疾病密切相关，如动脉狭窄、肿瘤等，且该病可引起肺炎、肝炎、视网膜炎等并发症，增加小儿病死率[10-11]。因此，明确ALL化疗期间并发HCMV感染的风险因素、临床特点、预后，积极做好防治措施是非常有必要的。

本次研究经单因素、logistic多因素分析，发现诱发HCMV感染的危险因素有最低中性粒细胞计数下降、最低血小板值下降。中性粒细胞是人体内数量最多的白细胞类型，中性粒细胞在宿主防御反应中发挥着举足轻重的作用，中性粒细胞计数下降程度越大，机体防御抵抗力越差，感染发生率越高[12-13]。既往有研究表明，中性粒细胞与机体免疫功能密切相关，治疗患儿所用的化疗药物会灭杀中性粒细胞，导致中性粒细胞计数减少[14]；再者，ALL患儿自身存在造血干细胞增殖异常，其会影响细胞分化成熟，致使中性粒细胞计数下降，进而影响免疫功能，增加病原菌侵袭机会，患儿发生感染的风险也会随之增加[15]。张鹏鹏等[16]通过调查发现，粒细胞缺乏时间超过7 d者感染率达到72.3%，粒细胞缺乏时间超过14 d者感染率达到80.8%，证实粒细胞缺乏时间越长，患者感染风险越高。血小板中含有抗菌蛋白及趋化因子，这些成分会募集免疫细胞，发挥抗菌效应，目前临床已将血小板计数作为鉴别感染性疾病的重要指标，当机体感染链球菌、葡萄球菌等病原菌后，其含有的抗菌成分就会促进血小板聚集，并激活血小板以发挥抗感染作用[17]。有学者经临床实践发现，ALL合并肺部感染者血小板计数值明显较未合并肺部感染者低，由此可见，血小板计数越少，患者发生感染的风险就越大，故监测该指标变化对判断患者感染风险高低有着重要意义[18]。

ALL患儿感染HCMV后出现发热、咳嗽、腹泻、腹痛等症状，临床表现缺乏特异性，故在治疗ALL患儿期间必须要加强相关辅助检查，确保能及时发现HCMV感染[19]。化疗结束后，试验组治疗总有效率为88.68%，明显较对照组97.80%低。由此可见，HCMV感染会影响化疗效果。ALL复发是导致患儿死亡的主要原因，李可芸等[20]通过临床实践发现，HCMV感染会降低ALL患儿造血干细胞移植后复发率。本次研究中，试验组复发率显著高于对照组，与上述研究结论相悖，笔者认为是因为HCMV感染加剧了免疫损害，致使患儿抗病能力下降，故试验组复发率更高。两组死亡率无明显差异，提示HCMV感染不增加死亡风险。

本次研究仍存在不足，即由于研究时间相对较短，仅能观察患儿5年内生存情况，尚未能了解患儿长期生存时间及长期生存率；本研究对象覆盖范围少，仅局限于某些区域，不可避免地在一定程度干扰研究结果等。这些问题均是未来研究的方向。

综上所述，HCMV感染会降低ALL患儿化疗效果、增加复发风险，HCMV感染患儿缺乏特异性表现，中性粒细胞计数及血小板计数低于正常值的ALL患儿，应加强监护，增加营养补充，及时予以患儿增强免疫功能及升血小板的药物治疗，尽可能降低HCMV复发风险。

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（收稿日期：2022-10-08） （本文编辑：陈韵）