肿瘤化疗相关恶心呕吐的治疗进展

鲁静 谭仲秋 韦忠恒宁

【关键词】 肿瘤；化疗；止吐

中图分类号：R730.6   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.017

运用化疗治疗恶性肿瘤过程中所引起的恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）会显著影响肿瘤患者的生活质量，导致患者对下一周期化疗的依从性差［1］。CINV还会引起代谢失衡、自理能力减退、营养不良、厌食、工作状态和精神状态不佳、伤口裂开、食管撕裂等，使患者退出潜在有效或治愈性抗癌治疗［2］。超过90%接受高催吐性化疗的患者会出现呕吐，如果患者在接受高致吐性化疗（highly emetogenic chemotherapy，HEC）前给予预防性止吐方案，呕吐的发生率会降低到大约30%［2-3］。虽然使用预防性止吐方案通常可以预防或减少呕吐，但恶心却很难控制，因此优化止吐治疗非常重要。本文从CINV的病理生理机制、临床表现、治疗药物及用药方案等方面进行综述，旨在为临床提高对肿瘤化疗相关的恶心呕吐的认识。

1 CINV病理生理机制

化疗引起恶心呕吐最可能的机制是释放呕吐递质（激动剂），如多巴胺、5-羟色胺和P物质以及其他可能尚未被识别的受体，它们与位于肠道和中枢神经系统区域的不同受体结合，大多数止吐药被认为是通过与相同的受体（拮抗剂）结合来发挥作用，从而阻止呕吐刺激［4］。

化疗药物可以通过刺激小肠内的嗜铬细胞释放呕吐递质，与传入神经末梢的受体结合，将刺激传递到脑干，脑干发出呕吐反射，并将传出信号发送到器官和组织以诱发呕吐［5］。化疗的呕吐反应可以通过外周途径和中枢途徑两种通路发生。外周途径在化疗开始的24小时内被激活，主要与化疗诱导的急性呕吐有关，抗肿瘤药物诱导肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，然后激活迷走神经传入中的5-羟色胺3型（5-HT3）受体，将刺激传递到大脑。中枢途径在化疗的24小时后被激活，主要与化疗引起的延迟性呕吐有关，也可诱发化疗引起的急性呕吐［6］。如今，我们认为呕吐中枢不是一个明确的解剖区域，而是作为贯穿孤束核的相互连接的神经网络而存在。中枢神经系统中P物质是激活神经激肽-1（NK1）受体的主要神经递质，有人提出5-HT3-NK1受体相互串联，当一个受体被其配体激活，可以增强另一个受体的信号通路的作用，但确切机制尚不清楚［7］。

2 CINV的临床表现

CINV的症状可以在化疗的不同阶段表现出来，根据其发生时间和治疗效果可以分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性［8］。急性CINV发生在首次化疗后24小时内，急性呕吐主要由5-HT3介导；延迟性CINV发生在化疗后24小时至5天内，主要由与中枢神经系统NK1受体结合的P物质介导［8］；预期性CINV是由于先前化疗周期中发生了难治性CINV，在下一周期化疗之前产生的条件性反应，可能由生理和心理机制的组合介导［9］；尽管进行了预防性止吐，但在开始化疗后的5天内，可能会出现暴发性CINV，通常需要抢救性止吐治疗；在早期治疗周期中预防性止吐剂失效后，在随后的治疗周期中化疗后可能出现难治性CINV，其发病率尚未确定［10］。

3 CINV的药物治疗

许多具有不同作用机制的止吐剂已被开发用于CINV，其中大多数作为预防药物。目前，最常用的具有止吐和抗恶心特性的药物是5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）、皮质类固醇和NK1受体拮抗剂（NK-1 RA）［11］。

3.1 5-HT3受体拮抗剂

CINV常用的5-HT3 RA包括昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼，此类药物通过抑制肠外周和延髓中枢表达的5-HT3 受体的激活发挥止吐作用，5-HT3 RA最常用于急性CINV，尽管帕洛诺司琼对延迟性CINV也有疗效［12］。患者对其耐受性较好，副作用最小，在接受5-HT3 RA止吐的患者中，头痛、便秘、疲劳是最常见的副作用，QT间期延长已被确定为与第一代5-HT3 RA相关的安全问题［13］。第一代5-HT3 RA昂丹司琼、多拉司琼和格拉司琼的半衰期为3～9小时，而第二代5-HT3 RA帕洛诺司琼的半衰期约为40小时［14］。

一项前瞻性随机试验评估了几种5-HT3 RA与地塞米松（DXM）在高度催吐性化疗期间的疗效比较，该试验报告称，尽管帕洛诺司琼在急性期和延迟期均产生了令人满意的治疗效果，且单次给药更为可取，但就成本而言，昂丹司琼是较为有利的。相比之下，帕洛诺司琼和格拉司琼在中度呕吐中止吐效果优于昂丹司琼［15］。另一项研究强调止吐给药模式（口服与静脉注射）影响帕洛诺司琼与格拉司琼治疗CINV的疗效［16］。因此，没有明确的证据表明一种疗法优于另一种疗法，医生必须考虑几个因素，包括化疗的催吐性、止吐给药方式、患者成本和可行性以及个体治疗反应。

3.2 皮质类固醇

皮质类固醇用于CINV已有数十年，是急性和延迟性CINV的主要治疗方法。虽然皮质类固醇的确切止吐作用机制尚不清楚，但假说包括对孤束核的直接作用以及与5-HT3和NK-1受体的相互作用，这为其他止吐药提供了“增强效应”。因此，皮质类固醇经常与其他药物联合使用，以提高止吐效果［17］。DXM治疗效果显著，但也会带来精神兴奋、失眠、血糖异常、体重增加、多毛和痤疮等严重的药物不良反应，引起血糖异常，甚至患上了药源性糖尿病，这些问题大多只在长期使用后出现［18-19］。DXM是CINV的首选皮质类固醇，目前国内外尚未有可用类固醇进行比较的研究。

3.3 NK-1 RA

NK1受体拮抗剂通过阻断P物质在NK1受体上的结合作用于外周和中枢［20］。美国批准的NK1拮抗剂包括阿瑞吡坦、福沙吡坦和罗拉吡坦。值得注意的是，阿瑞吡坦主要由细胞色素P450 34A（CYP3A4）代谢，在较小程度上由CYP1A2和CYP2C9代谢，罗拉吡坦由CYP3A4代谢，因此联合应用CYP3A4诱导剂（即利福平）会降低罗拉吡坦血药浓度和疗效。这些药物通常与5-HT3拮抗剂和地塞米松联合应用；然而，另一种治疗迟发性CINV的方案是阿瑞吡坦加或不加地塞米松［21］，最常见的不良反应包括疲劳、头痛、厌食、腹泻、呃逆和转氨酶升高［22］。

奈妥吡坦+帕洛诺司琼（NEPA）是新开发的口服固定组合止吐剂，包含高选择性NK-1 RA（奈妥吡坦300 mg）和5-HT3 RA（帕洛诺司琼0.5 mg）。NEPA同时针对两种关键的止吐途径，与单剂量给药途径一致，对CINV具有持久的止吐作用。美国和欧洲的研究表明，在顺铂和AC方案（蒽环类+环磷酰胺）的化疗后，NEPA+DEX在预防CINV方面优于帕洛诺司琼+DEX，在多个周期内也表现出持续有效性［23］。

3.4 其他

用于CINV治疗的其他药物还有奥氮平、多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺、丙氯拉嗪）、苯二氮卓类、大麻素类。奥氮平是一种阻断多巴胺能和5-羟色胺能神经传递的非典型抗精神病藥，已用于急性、延迟性和暴发性CINV，并与锥体外系症状的风险增加以及头痛、口干、高血糖和腹泻等副作用有关。研究表明，它在治疗急性、延迟性和整体CINV方面与阿瑞吡坦相当，最近的指南建议将奥氮平与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合使用，同时使用或不使用NK受体拮抗剂［24］。多巴胺受体拮抗剂由于不良的副作用（锥体外系症状、肌张力障碍、嗜睡）应用很少，偶尔用于暴发性、难治性CINV的抢救治疗，苯二氮？儲1类是一种抗焦虑药物，已用于治疗预期性恶心和呕吐，大麻素可以用于暴发性CINV的辅助治疗［25］。

甲地孕酮是一种人工半合成激素，口服吸收效果好，且无明显不良反应，在临床中普遍应用于子宫内膜癌、乳腺癌和前列腺癌等恶性肿瘤的治疗中。2020年，吴琼［26］比较5-HT3受体拮抗剂、地塞米松或加用醋酸甲地孕酮分散片控制高致吐性化疗方案引起恶心呕吐的有效性和安全性的前瞻、随机、对照Ⅱ期临床研究，结论是加入醋酸甲地孕酮对含顺铂的高致吐化疗药物引起的CINV尤其对延迟性CINV的控制效果好，且不良反应轻微，还能增强食欲，有减轻骨髓抑制的作用。但甲地孕酮能否成为预防CINV新药需要我们进一步探索。

4 CINV的用药方案

众所周知，经历急性呕吐的患者发生迟发性呕吐的风险高于在急性期受到完全保护的患者，因此，预防性给予止吐药必不可少，具体治疗药物的选择取决于所使用的化疗方案。对于高度致吐风险化疗方案（HEC），最新指南加入了奥氮平，主要推荐为5-HT3 RA+DXM+NK-1 RA±奥氮平的三药物组合方案，该方案尤其适用于顺铂所致的CINV的防治；对于中度致吐风险化疗方案（moderate emetic risk chemotherapy，MEC），推荐急性期使用5-HT3 RA+DXM±NK-1 RA/奥氮平的两药联合止吐方案；对于轻度致吐风险化疗方案（low emetic risk chemotherapy，LEC），指南推荐使用单一止吐药物进行防治，如5-HT3 RA、地塞米松、多巴胺受体拮抗剂或氯丙嗪中的任意一种；轻微致吐风险化疗方案一般不需要在化疗前进行预防用药［27-28］。研究表明，如果在第一周期控制不当，在随后的周期中，CINV风险可能增加多达6倍［29］，在开始化疗之前进行最佳预防至关重要。

5 总结与展望

NK-1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、地塞米松是目前化疗时最为普遍的止吐用药，已被证明是有效和安全的药物，可作为低致吐性化疗的单一止吐药物，或作为多剂、联合止吐方案与中度和高度致吐性化疗止吐治疗的基本成分，同时指南增加了奥氮平的应用。然而，药物的过量会引起严重的不良反应，剂量不足则无法起到预防作用，因此止吐药用于CINV时的剂量、频率、时间至关重要。

参 考 文 献

［1］  HUANG X J，LI X Y，LI J H，et al.Chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients：a multicenter prospective observational study［J］.Asia Pac J Oncol Nurs，2021，8（4）：433-437.

［2］  关莎莎，张丽沙，钟殿胜，等.阿瑞匹坦预防化疗诱导恶心呕吐的疗效分析［J］.中国肺癌杂志，2018，21（10）：800-804.

［3］  ESCOBAR LVAREZ Y，DE CASTRO CARPEO J，BELL D，et al.Prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in the real-world setting in Spain［J］.Clin Transl Oncol，2021，23（10）：2155-2162.

［4］  GUPTA K，WALTON R，KATARIA S P.Chemotherapy-induced nausea and vomiting：pathogenesis，recommendations，and new trends［J］.Cancer Treat Res Commun，2021，26：100278.

［5］  RAPOPORT B L.Delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting：pathogenesis，incidence，and current management［J］.Front Pharmacol，2017，8：19.

［6］  COPE D G.Clinical updates in nausea and vomiting［J］.Semin Oncol Nurs，2022，38（1）：151249.

［7］  HECKROTH M，LUCKETT R T，MOSER C，et al.Nausea and vomiting in 2021：a comprehensive update［J］.J Clin Gastroenterol，2021，55（4）：279-299.

［8］  姜文奇，巴一，冯继锋，等.肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识（2019年版）［J］.中国医学前沿杂志（电子版），2019，11（11）：16-26.

［9］  DRANITSARIS G，MOLASSIOTIS A，MOLASSIOTIS A，et al.The development of a prediction tool to identify cancer patients at high risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting［J］.Ann Oncol，2017，28（6）：1260-1267.

［10］  LYONS E，LINE C，LEE J J.Developing drugs for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting：draft guidance from the FDA［J］.Clin Cancer Res，2021，27（22）：6072-6074.

［11］  JANOWITZ T，KLEEMAN S，VONDERHEIDE R H.Reconsidering dexamethasone for antiemesis when combining chemotherapy and immunotherapy［J］.Oncologist，2021，26（4）：269-273.

［12］  THERIOT J， WERMUTH H R， ASHURST J V.Antiemetic Serotonin-5-HT3 Receptor Blockers［M］//In： StatPearls ［Internet］.Treasure Island （FL）： StatPearls Publishing，2022.

［13］  HESKETH P J，KRIS M G，BASCH E，et al.Antiemetics：ASCO guideline update［J］.J Clin Oncol，2020，38（24）：2782-2797.

［14］  ZHOU J G，HUANG L，JIN S H，et al.Olanzapine combined with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonist （5-HT3 RA） plus dexamethasone for prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in high and moderate emetogenic chemotherapy：a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials［J］.ESMO Open，2020，5（1）：e000621.

［15］  GAMBLE M，CARROLL E，WRIGHT G C，et al.Comparison of two different intravenous serotonin antagonists used for chemotherapy-induced nausea and vomiting prophylaxis in patients treated with moderately emetogenic risk regimens：a retrospective analysis from a large academic medical center［J］.J Oncol Pharm Pract，2020，26（8）：1964-1969.

［16］  DOGGRELL S A.Granisetron in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV） - is there still a role after comparison with palonosetron？［J］.Expert Opin Pharmacother，2017，18（10）：1019-1026.

［17］  WICKHAM R J.Nausea and vomiting：a palliative care imperative［J］.Curr Oncol Rep，2020，22（1）：1.

［18］  葉红英，李益明.糖皮质激素对血糖的影响及其处理［J］.中华糖尿病杂志，2021，13（1）：1-4.

［19］  CRONA D J，MILOWSKY M I，Whang Y E.Androgen receptor targeting drugs in castration-resistant prostate cancer and mechanisms of resistance［J］.Clin Pharmacol Ther，2015，98（6）：582-589.

［20］ SHIRLEY M.Netupitant/palonosetron：a review in chemotherapy-induced nausea and vomiting［J］.Drugs，2021，81（11）：1331-1342.

［21］  MUOZ M，COVEAS R.The neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant：an intelligent bullet against cancer？［J］.Cancers：Basel，2020，12（9）：E2682.

［22］  上海市抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会.化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识（2018年版）［J］.中国癌症杂志，2018，28（12）：946-960.

［23］  AAPRO M，NAVARI R M，ROELAND E，et al.Efficacy of intravenous NEPA，a fixed NK1/5-HT3 receptor antagonist combination，for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV） during cisplatin-and anthracycline cyclophosphamide （AC）-based chemotherapy：a review of phase 3 studies［J］.Crit Rev Oncol，2021，157：103143.

［24］  JIN Y， JIN G， ZHAO J，et al.Clinical observation of gene polymorphism of olanzapine or aprepitant in prevention of CINV［J］.Pharmgenomics Pers Med，2021，14：867-875.

［25］  DARMANI N A， RAY A P.Evidence for a re-evaluation of the neurochemical and anatomical bases of chemotherapy-induced vomiting［J］.Chem Rev， 2009，109（7）： 3158-3199.

［26］  吳琼.比较5-HT3受体拮抗剂、地塞米松或加用醋酸甲地孕酮分散片控制高致吐化疗方案引起恶心呕吐的有效性和安全性的前瞻、随机对照Ⅱ期临床研究［D］.郑州：郑州大学，2020.

［27］  HERRSTEDT J，LINDBERG S，PETERSEN P C.Prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in the older patient：optimizing outcomes［J］.Drugs Aging，2022，39（1）：1-21.

［28］  BERGER M J，ETTINGER D S，ASTON J，et al.NCCN guidelines insights：antiemesis，version 2.2017［J］.J Natl Compr Canc Netw，2017，15（7）：883-893.

［29］  KARTHAUS M，OSKAY-?ZCELIK G，WLFING P，et al.Real-world evidence of NEPA，netupitant-palonosetron，in chemotherapy-induced nausea and vomiting prevention：effects on quality of life［J］.Future Oncol，2020，16（14）：939-953.

（收稿日期：2022-06-28 修回日期：2022-08-09）

（编辑：潘明志）