莪术油注射液化学成分、药理作用和临床应用的研究进展

孔红芳，袁书同，袁飞龙，姜程曦, 2*

莪术油注射液化学成分、药理作用和临床应用的研究进展

孔红芳1，袁书同2#，袁飞龙3*，姜程曦1, 2*

1. 温州医科大学附属象山医院 中医科，浙江 象山 315799 2. 温州医科大学药学院，浙江 温州 325000 3. 合肥市未来药物开发有限公司，安徽 合肥 230036

莪术油注射液（Zedoary Turmeric Oil Injection，ZTOI）的主要成分是温莪术经水蒸气蒸馏提取的莪术油，其化学成分多为倍半萜类成分，具有抗病毒的功效。临床上广泛用于上呼吸道感染、消化道溃疡及病毒引起的肺炎、脑膜炎等。通过文献检索等方法，对ZTOI的化学成分、药理药效、临床应用和不良反应进行综述，为ZTOI的二次开发和临床应用提供理论依据。

莪术油注射液；药理药效；临床应用；不良反应；β-榄香烯；莪术二酮；莪术醇

莪术为姜科植物蓬莪术VaL.、广西莪术S. G. Lee et C. F. Liang或温郁金Y. H. Chen et C. Ling的干燥根茎。其性温，味辛、苦，归肺、肝、脾经，有行气破血、消积止痛之效，多用于治疗小腹胀痛、肝脾肿大和妇女血瘀经闭等症[1]。莪术油是从温莪术根茎中提取得到的挥发油，具有多种药理作用，包括抗肿瘤、抗病原体、抗血栓、保肝、增强免疫力等[2-3]。而莪术油注射液（Zedoary Turmeric Oil Injection，ZTOI）是由莪术油通过现代制药技术精制而成，其原药材为温莪术，原料药为莪术油，辅料为聚山梨酯80[4]。ZTOI临床常用于上呼吸道疾病、支气管炎、乙型流感、慢性胃炎、妇科炎症等[5-6]。但是随着莪术的不断开发，出现了供不应求的现象，且部分种植基地生产的莪术不符合规范，市场常常出现质量良莠不齐的情况，导致ZTOI在临床上出现不良反应。本文拟对ZTOI的化学成分、药理作用、临床应用的研究进展和不良反应发生情况及对策进行阐述，为深入推进ZTOI的开发应用提供依据。

1 ZTOI的化学成分

莪术中的化学成分分为2类，即莪术油类和姜黄素类[7]。莪术油为莪术的特有成分，也是主要的药效成分，其多为倍半萜类物质（1～36，表1）[8-10]，化学结构见图1，如我国2类非细胞毒性抗肿瘤药物β-榄香烯（12），现已广泛用于乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗，并取得较好的临床疗效[11]。

2 ZTOI的药理作用

ZTOI的药理作用主要包括抗病毒性炎症、抗肿瘤、调节血脂、抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、抗血栓等。

2.1 抗病毒性炎症

ZTOI临床疗效确切，效果良好，对呼吸道合胞病毒具有直接抑制作用，对流感病毒A1型和A3型具有直接灭活作用，可用于治疗病毒性上呼吸道感染、病毒性肺炎[如新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）] 及病毒性肠炎，具有显著的疗效。其中COVID-19作为一种由急性呼吸综合征样冠状病毒感染所致的急性呼吸系统传染病，患者多出现发热、咳嗽、鼻塞和流涕等症状，感染严重者出现呼吸困难和血氧浓度过低的情况，据胸部电子计算机断层扫描显示，感染严重者的肺部常出现双肺磨玻璃影、浸润影[4]。急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome corona virus-2，SARS-CoV-2）感染后会诱导人体炎症CD14+和CD16+及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）高表达，加速炎症的产生。

表1 莪术油中主要的倍半萜类化合物

现有研究表明，莪术油具有良好的抗炎作用，其通过抑制诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的mRNA表达和蛋白水平，下调肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β和IL-6水平，减少c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）的磷酸化水平，从而产生抗炎活性[12]。王芳等[13]发现莪术油通过抑制病毒性脑炎小鼠、Toll样受体2（toll-like receptors 2，）mRNA、可溶性钙结合蛋白表达从而发挥抗炎疗效。此外，莪术油中的莪术二酮（1）等单体化合物等通过抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、IL-1β、IL-6及TNF-α等蛋白的高表达，从而抑制炎症反应，进而发挥抗病毒作用[4]。周园园等[14]使用不同浓度莪术油处理SARS-CoV-2类病毒细胞株，发现莪术油可降低其相应的细胞数和荧光值，且呈剂量相关性。进一步进行临床研究，通过常规治疗联用ZTOI，可缩短患者核酸转阴时间，改善SARS-CoV-2感染引起的咳嗽等症状，促进SARS-CoV-2转阴及肺部病灶吸收，降低肺损伤。表明ZTOI具有较强的抗SARS-CoV-2活性作用[15]。此外，在慢性萎缩性胃炎、急性糜烂性食管炎和病毒性肠炎[16-18]等疾病中ZTOI同样具有显著的药理作用。

图1 莪术油中主要的倍半萜类化合物结构

2.2 抗肿瘤

ZTOI中莪术醇（7）和β-榄香烯等多种成分具有广泛的抗肿瘤作用，已有研究表明，ZTOI在卵巢癌、宫颈癌等的临床治疗中效果显著。在全球范围内，每年约有20万女性死于卵巢癌[19]。隆康健等[20]通过研究ZTOI对人卵巢癌SKOV3细胞增殖及形态学变化的影响。发现ZTOI 120～960 μg/mL对SKVO3细胞有抑制增殖作用，促进癌症细胞的凋亡，且呈时间-剂量相关性。杨美春等[21]采用光学显微镜和透射电镜观察ZTOI 31.25、62.5、125 μg/mL对SKOV3细胞的形态学变化，发现ZTOI对SKOV3细胞生长具有明显的抑制作用，且细胞出现胀亡现象，并与浓度呈正相关。马培志等[22]通过探讨ZTOI 30、40、50 μg/mL对人宫颈癌Hela细胞的增殖的抑制作用及潜在机制，CCK-8和流式细胞术结果表明ZTOI具有抑制宫颈癌细胞增殖，并促使宫颈癌细胞阻滞在G1期。Western blotting结果表明ZTOI通过调节Wnt-β-连环蛋白信号通路抑制宫颈癌的发展。此外，ZTOI对膀胱癌也有一定的治疗效果。ZTOI作用人膀胱癌T24细胞时发现，T24细胞对莪术油敏感，ZTOI通过抑制血管内皮生长因子表达，对T24细胞的增殖具有抑制作用，且其抑制作用具有一定的量效关系。体外实验结果也表明ZTOI是一种有效的能预防和治疗膀胱癌的天然植物药，且作用效果呈剂量相关性[23]。

由于ZTOI多成分、多靶点等作用特点，导致其作用机制并未完全明晰，目前发现主要通过阻滞细胞周期进展，诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用[22]。其有效成分莪术醇和β-榄香烯等抗肿瘤机制研究较为深入。Zhan等[24]发现β-榄香烯可缩小人肾细胞癌786-0细胞肿瘤体积、抑制垂体瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，进一步研究发现与p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的活化有关。张星等[25]通过研究榄香烯0、20、40、60、80 μg/mL对大鼠垂体瘤GH3细胞增殖抑制、细胞凋亡及其对Raf原癌基因（Raf proto-oncogene，RAF）/丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）信号通路中各信号蛋白的表达及B淋巴细胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）表达的影响，发现榄香烯能抑制GH3细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，且RAF/MEK/ERK信号通路中ERK和RAF-1蛋白磷酸化后表达显著降低，肿瘤细胞Bax/Bcl-2的值升高。

2.3 调血脂、抗AS

AS是冠心病、动脉硬化闭塞等多种疾病的病理基础，其中血脂升高是诱发AS的主要原因[26]。研究发现，ZTOI对于调节血脂、抗AS具有积极作用。刘欣等[12]通过采用高脂喂养法建立AS大鼠模型，发现莪术油可改善AS大鼠血脂水平，并能降低炎性因子IL-2、高敏C反应蛋白、TNF-α等血清炎症因子水平，发挥抗AS作用。近年来，莪术油中的成分β-榄香烯抗AS的作用也不断被证实，通过研究β-榄香烯抗巨噬细胞源性泡沫细胞的形成及抑制巨噬细胞炎症因子分泌的作用，发现β-榄香烯可以降低巨噬细胞源泡沫细胞内总胆固醇、胆固醇酯的含量，并降低TNF-α、IL-6等炎症因子表达，从而发挥抗AS作用[27]。别玉龙等[28]通过研究莪术愈创木烷型倍半萜化合物改善高脂饲料ApoE小鼠脂质代谢和肝脏细胞脂肪变性的作用，HE染色、免疫组化等结果表明莪术愈创木烷型倍半萜化合物可改善高脂饮食ApoE小鼠脂质代谢紊乱，抑制肝脏细胞脂肪变性，减轻肝细胞损伤，推测其作用机制可能与升高肝脂酶蛋白表达有关。柴华[29]发现莪术油有效成分异蓬莪二醇可通过调控CXC基序趋化因子配体12/CXC基序趋化因子受体4通路，减少下游磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶B、NF-κB蛋白的表达，从而调控单核细胞的趋化迁移及与内皮细胞的黏附，最终发挥抗AS的作用。

2.4 抗血栓

血管栓塞属于一种心脑血管疾病，其主要诱因是血管内皮损伤和血小板功能异常，而莪术油注射液具有良好的抗血栓效应。乔文豪等[30]通过研究莪术中莪术二酮对凝血酶诱导大鼠血小板聚集和火花的影响，阐明其抗血小板活化的机制，结果表明莪术二酮可以抑制模型大鼠血小板活化和聚集，抑制血小板胞内钙浓度[Ca2+]i升高和P-选择素（CD62p）的表达，抑制磷脂酶Cβ3（phospholipase Cβ3，PLCβ3）、蛋白激酶Cθ（protein kinase Cθ，PKCθ）和MAPK蛋白的磷酸化，通过PLC-PKC-MAPK通路抑制凝血酶诱导的血小板活化和聚集。

丁丽等[31]通过研究β-榄香烯的抗凝血作用，发现其抗血栓作用机制可能与其抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、凝血酶、和花生四烯酸诱导的血小板聚集和释放血栓素2有密切关系。无独有偶，霍伟敏等[32]发现β-榄香烯具有良好的体内外抗凝血和溶血栓作用，其能够延长寒凝血瘀大鼠的凝血酶时间，且对ADP和花生四烯酸诱导的血小板最大聚集率有显著的抑制作用。此外，莪术油能改变全血比黏度、红细胞沉降率、红细胞压积，防止血小板聚集而抑制血栓形成[10]。由此可见莪术油可发挥强大的抗凝血作用，在抗血栓方面具有良好的应用前景。

ZOTI的药理作用机制见图2。

3 临床应用

ZTOI是唯一明确治疗流感的纯天然化学药注射剂，是浙江省高新技术产品，在治疗流感方面，ZTOI有着不可替代的作用。除了ZTOI说明书使用范围外，《浙江省抗新冠肺炎临床诊疗用药推荐目录》中推荐使用ZTOI。该药品在温州医科大学附属第一医院和附属第二医院同时申请临床试验，在温州医科大学附属第二医院已经获得院伦理委员会批准，在瓯江口院区已经用于2名COVID-19患者的临床治疗，在温州医科大学附属第一医院通过伦理委员会临床试验方案审查后，开展临床观察性试用。

图2 ZTOI药理作用机制

3.1 抗病毒

章雄军等[33]探讨ZTOI在流行性感冒（流感）样病例中的临床治疗效果中发现ZTOI组治疗总有效率（96.97%）显著高于痰热清注射液组（75.00%），2组比较差异有统计学意义；症状缓解速率也明显快于对照组。王平乐等[34]选取101例病毒性肺炎患儿，分为对照组（50例）和治疗组（51例），对照组采用口服磷酸奥司他韦颗粒，治疗组在此基础上静脉滴注ZTOI，结果表明，治疗组的总有效率（94.12%）显著高于对照组（78.00%）；症状消失率也显著优于对照组；血清指标方面，2组治疗前后对比血清指标显著下降，治疗组相较于对照组，具有显著性差异。周园园等[14]探讨ZTOI治疗COVID-19的随机开放临床研究中显示，试验组在常规治疗基础上联用ZTOI，患者核酸转阴时间缩短，可能改善SARS-CoV-2感染引起的咳嗽等症状，促进SARS-CoV-2转阴及肺部病灶吸收，降低肺损伤，并且相对安全。吴金霞等[35]选取轮状病毒引起的腹泻病60例，随机分成观察组（莪术油10 mg/kg）30例、对照组（病毒唑10～15 mg/kg）30例，观察莪术油与病毒唑治疗轮状病毒引起的小儿腹泻病的疗效，结果发现观察组总有效率为93.30%，对照组有效率为70.00%，表明莪术油治疗婴幼儿轮状病毒性腹泻病的疗效肯定。

3.2 抗肿瘤

3.2.1 治疗卵巢癌 梁丹等[36]通过研究ZTOI配合常规化疗对早期卵巢癌患者生活质量的影响，试验中，所有患者采用多烯紫杉醇联合顺铂治疗方案，观察组在此基础上加注ZTOI，21 d为1个疗程，3个疗程后进行评价。结果显示，观察组的成员食欲和体质量增加人数显著高于对照组；卡氏评分显示，2组在治疗后评分都有提升，但观察组提升显著高于对照组，且有显著差异。王峥嵘等[37]以确诊的90例晚期卵巢癌患者为研究对象，研究了β-榄香烯对人卵巢癌腺癌OVCAR3细胞凋亡影响的潜在机制，结果表明，β-榄香烯可以显著抑制Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）与信号转导与转录激活因子1（signal transducerand activator of transcription 1，STAT1）磷酸化，表明β-榄香烯可能通过抑制JAK2/STAT1通路的激活，进而诱导卵巢癌细胞的凋亡。

3.2.2 治疗子宫内膜癌 李伟宏等[38]在临床研究中发现，在治疗早期高危子宫内膜癌时，ZTOI联合CAP方案比较于单纯使用CAP方案，疗效和卡氏评分均高于对照组，且有显著性差异，同时ZTOI组不良反应的发生率也显著低于对照组。赵卫群[39]为探讨早期高危子宫内膜癌进行环磷酰胺＋多柔比星＋顺铂（cyclophosphamide, adriamycin and cisplatin，CAP）化疗方案联合莪术油注射液治疗的近期疗效及对患者生活质量的影响，将早期高危子宫内膜癌患者50例作随机分为2组，对照组（25例）单纯使用CAP化疗方案进行治疗，观察组（25例）采用CAP化疗方案联合莪术油注射液进行治疗，发现观察组近期疗效为80.00%，显著高于对照组（48.00%），有效提高了近期疗效，并且改善了患者的生活质量。

4 不良反应及对策

随着ZTOI的广泛应用，其不良反应的报道也随之增加。ZTOI在治疗过程中引起的不良反应累及呼吸系统（呼吸困难和紫绀等）、全身性损害（过敏反应）、皮肤及其附件损害（皮肤潮红、皮疹、瘙痒等）、中枢及外周神经系统损害（昏迷、抽搐等）、心血管系统损害（心悸、胸闷等）及消化系统损害（恶心、呕吐、腹痛等）等[40]。ZTOI不良反应发生时间多为首次用药后10 min，个别在停止用药几小时或几天后出现不良反应。提示ZTOI不良反应主要为速发型，个别为迟发型、有一定潜伏期[41]。据统计，ZTOI不良反应发生率约19.00%，多发生于0～10岁的儿童（51.42%），这可能与儿童器官发育尚未完全、对药物的耐受性较差有关[42]。由于莪术具有破血除瘀、消积止痛的功效，所以当患者有凝血障碍时，应尽量避免使用ZTOI。

ZTOI不良反应发生的影响因素可能存在于药材本身，《中国药典》2020年版收载有3个基原的莪术，即温莪术、蓬莪术和广西莪术，其中只有温莪术为ZTOI的法定来源。不同基原、产地、加工的莪术，其化学成分含量有较大差别[43-44]，另外，提取工艺、制剂工艺、辅料、储存运输、临床应用等多个环节也会影响ZTOI的质量，进而可能引起不良反应的发生。因此，从源头控制温莪术质量，提升ZTOI的质量标准及其生产过程的全程质量控制对于保障其临床应用的安全性具有重要的意义。为了避免ZTOI使用中发生不良反应，在使用前要咨询患者是否有药物过敏史。其次在输液的前30 min要密切观察患者的状态，输液速度要严格把控，以30～40滴/min为宜[45]。有研究表明，ZTOI在使用或存储过程中，过冷、过热等多种因素可能引起“破乳”，脂肪颗粒发生凝聚，随着脂肪颗粒数的增加，发生不良反应的概率也会随着增加[46-47]。最后，在使用ZTOI时，身边应备好肾上腺素、地塞米松等抢救药品，若发生紧急情况，应立即停药抢救。

5 结语与展望

20世纪70年代即有ZTOI相关研究，90年代获准生产，于2002年7月获国家药品监督管理局药品批准证明文件，并且现已被《浙江省抗新冠肺炎临床诊疗用药推荐目录》推荐为抗COVID-19药物。近年来，国内外研究者对ZTOI的药理作用及其临床应用做了大量的研究工作，其具有的抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗血栓等多种药理作用使其在临床治疗中被广泛使用。

目前ZTOI正处于发展的蓬勃阶段，但是随着产品的开发，相应的问题也随之产生。如ZTOI原料单一，温莪术药材存在供不应求的情况；野生的温莪术产量小；种植的温莪术病虫害严重导致质量不稳定；部分温莪术种植基地并没有完全依照生产质量管理规范加工生产，因此药材常存在质量良莠不齐的现象。

莪术油常见提取方法有水蒸气蒸馏提取法、超临界二氧化碳萃取法、压榨提取法、回流提取法等。超临界二氧化碳萃取法存在提取时间较长，费用较高的缺点；水蒸气蒸馏法因需要长时间的加热，可能会导致莪术油中某些挥发性成分分解。因此，亟待寻找一种稳定又高效的莪术油提取方法。

中药方剂“老药新用”在COVID-19防治方面取得瞩目成绩，为ZTOI的进一步开发提供了机遇。首先，未来可在ZTOI原有剂型上进行剂型改良，如开发成莪术油气雾剂等，延长其市场生命周期；其次，为了获得质量稳定的ZTOI，应致力于培育优质种质资源，建立大型的规范化种植基地，提高莪术油产业从业人员素质，统一莪术饮片生产标准、炮制辅料标准和检验标准，建立全过程质量控制体系，切实保障莪术药材质量；最后，由于其已应用于临床研究，且相关不良反应也有报道，因此有待于进一步探讨和规定其临床使用方法及禁忌证，减少不良反应发生，保证临床安全用药。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on chemical components, pharmacological effects and clinical application of Zedoary Turmeric Oil Injection

KONG Hong-fang1, YUAN Shu-tong2, YUAN Fei-long3, JIANG Cheng-xi1, 2

1. Department of Traditional Chinese Medicine, Xiangshan Hospital, Wenzhou Medical University, Xiangshan 315799, China 2. School of Pharmacy, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China 3. Hefei Future Drug Development Co., Ltd., Hefei 230036, China

The main component of Zedoary Turmeric Oil Injection (莪术油注射液, ZTOI) is zedoary turmeric oil extracted by steam distillation from Wenyujin (). Its chemical composition is mostly sesquiterpene, which has antiviral effect. It is widely used in upper respiratory tract infection, digestive tract ulcer, viral pneumonia, meningitis, and so on. Through literature retrieval, this paper reviewed the research status of the chemical composition, pharmacological effect, clinical application, and adverse reactions of ZTOI in recent years, with view to providing theoretical basis for the secondary development and clinical application of ZTOI.

Zedoary Turmeric Oil Injection; pharmacologica efficacy; clinical application; adverse reactions; β-elemene; curdione; curcumol

R285

A

0253 - 2670(2023)12 - 4053 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.12.031

2023-01-28

合肥未来药物开发有限公司横向课题（KJHX2016）

孔红芳（1980—），主治医师，从事中医药及针灸术临床应用研究。Tel: 15057433413 E-mail: 1143539788@qq.com

通信作者：姜程曦（1971—），博士，研究员，从事中药药理及药物开发研究。Tel: (0577)86699891 E-mail: jiangchengxi@126.com

袁飞龙（1984—），硕士，高级工程师，从事中药制剂临床应用及不良反应研究。Tel: 18036635018 E-mail: xx1035@163.com

#共同第一作者：袁书同（1999—），硕士研究生，研究方向为中药药理及药物开发。Tel: 15158722512 E-mail: yst15158722512@163.com

[责任编辑 赵慧亮]