王阶治疗冠心病用药规律研究*

刘金垒,惠小珊,程诺,2,李兴业,2,张振鹏,王阶

1.中国中医科学院广安门医院,北京 100053; 2.北京中医药大学研究生院,北京 100029

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称“冠心病”)是全球重大公共卫生问题,是一种主要的死亡危险因素[1]。中医药在防治冠心病方面有悠久的历史,相关研究表明,中医药在防治冠心病及相关危险因素方面具有一定的特色和优势[2]。全国名中医辨证论治冠心病的诊疗经验和经验深层的诊疗规律研究是中医经验传承和临床疗效提升的关键。王阶教授从事中医临床与研究40余年,在冠心病的中医诊疗方面做了大量的临床和研究,积累了非常丰富的理论和诊疗经验,获全国名中医、岐黄学者、岐黄工程首席科学家称号。

本研究对全国名中医王阶教授诊疗冠心病的临床处方和诊疗经验进行收集和整理,建立王阶教授冠心病诊疗临床医案数据库,运用中药频次分析、中药共现网络分析、处方用药功效分析、聚类分析、关联规则分析等方法,对冠心病的诊疗医案进行定性和定量分析,充分挖掘其诊断和治疗冠心病的辨证论治规律,为王阶教授诊断和治疗冠心病的宝贵经验传承提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源本研究所用处方数据来源于王阶教授诊治的冠心病医案的中药处方一共425条。

1.2 数据筛选

1.2.1 纳入标准(1)医案有明确的西医诊断,诊断为冠心病;(2)医案记录完整;(3)使用中药治疗;(4)中药处方字段记录完整。

1.2.2 排除标准(1)医案记录不完整;(2)中药处方字段记录不完整(如药味缺失、有方无药等)。

依据上述医案数据纳入标准与排除标准,从王阶教授冠心病医案425条中,筛选出明确诊断为冠心病的有效和完整医案398条,对医案逐条核对并整理后纳入并建立王阶教授冠心病医案数据库。

1.3 中药处方的预处理与标准化中药处方数据预处理与标准化的目的是将中药处方中使用的中药名称标准化,以便更好地挖掘和分析处方中的潜在规律。相同的一味中药,可能存在别名和炮制名称不同从而有不同的描述,如“法半夏”与“半夏”,以及“三七”和“三七粉”等。

本研究参考《中华人民共和国药典》[3]《中药学》[4]等构建中药标准化字典库,将医案的中药处方中不同中药名称统一为标准名称。将“生山楂”“山楂”合并为“山楂”,将“旋复花”和“旋覆花”合并为“旋覆花”,将“三七”和“三七粉”合并为“三七”等。

本研究采用Excel2021软件进行中药处方数据的录入和存储。录入方法为双人双机分别单独录入,数据录入完成后由第3人进行数据录入核验,以确保中药处方数据录入和数据的标准化过程的准确性。

1.4 中药用药频次和共现网络分析使用R软件(Version 4.2.0)统计标准化后的中药处方数据集,统计中药处方中的用药频次和频率,并使用Cytoscape软件(Version 3.9.0)绘制处方中使用的中药共现网络。

1.5 处方用药的功效分析参考《中华人民共和国药典》[3]和《中药学》[4],对上述获取的高频中药进行中药功效分析。

1.6 处方用药的聚类分析采用聚类方法研究中药处方数据集中的药味组合规律。基于标准化的中药处方数据构建药材图网络,然后通过网络节点表示学习方法得到每一味药材的嵌入表示向量,基于嵌入表示向量,采用聚类方法获得处方中药之间的聚合关系。主要的聚类参数包括:采用Ward方法度量不同簇之间的距离,簇间相似性采用Euclidean距离来衡量。

1.7 处方用药的配伍规则分析使用R软件(Version 4.2.0)进行中药配伍规则分析,采用Apriori关联规则算法,最小支持度(support)设置为0.6,最小置信度(confidence)设置为0.7,对中药的配伍规则进行挖掘分析。

2 结果

2.1 中药用药频次和共现网络分析经统计,医案数据集中共包含中药248味,按照设定的中药处方数据预处理和标准化方法进行处理后,共得到196味中药。用药频次共计8 056次,平均每首中药处方使用中药20.2味。其中用药频次在100次以上的有30味,如图1所示。王阶教授诊疗冠心病处方中高频中药有黄芪、肉苁蓉、甘草、巴戟天、半夏、川芎、党参、丹参、瓜蒌、薤白、赤芍、桂枝、红花、黄连、茯苓、柴胡、神曲等。

图1 王阶教授治疗冠心病处方高频中药(前30味)

本研究统计了处方中药的共现关系,并使用Cytoscape(Version 3.9.0)软件绘制了中药共现网络图,将中药的共现关系使用网络的Degree值和网络中边的宽度来表示,节点的Degree值越大,则代表中药的出现频次越高,同时节点之间的边越稠密,表示节点共同出现的频次也就越高。网络中联结节点边的宽度越大,表示边联结的节点共同出现在处方中的频次就越大。如图2所示,节点的大小代表节点的Degree值,边的宽度代表边联结的中药节点的共现频次。共现网络中的重要节点有肉苁蓉、黄芪、甘草、巴戟天、党参、丹参、川芎、半夏、瓜蒌、薤白、桂枝、柴胡、黄连、赤芍、茯苓等。

图2 王阶教授治疗冠心病处方中药共现网络

2.2 处方用药的功效分析本研究对王阶教授治疗冠心病的处方用药进行中药功效分析。上述30味高频中药的功效按中药频次从高到低排序,分别为补虚药(如黄芪、肉苁蓉、甘草、巴戟天等)、活血化瘀药(如川芎、丹参、红花、降香等)、化痰止咳平喘药(如半夏、瓜蒌)、清热药(如赤芍、黄连)、解表药(如桂枝、柴胡)、消食药(如神曲、山楂)、祛风湿药(如桑寄生、独活)、理气药(如薤白)等。见表1。其中补虚药的使用频次最高为2 148次(25.26%),即平均每应用4味中药就有1味是补虚药,其次为活血化瘀药为1 046次(12.30%),即平均每应用8味中药就有1味是活血化瘀药。然后分别是化痰止咳平喘药、清热药、解表药、消食药、祛风湿药和理气药。

表1 王阶教授治疗冠心病处方的中药功效分析

2.3 处方用药的聚类分析通过构建图网络和嵌入表示矩阵统计医案集中的中药出现频次,并去除频次低于20次的低频中药后,得到纳入聚类分析的中药共计79味,图3为使用聚类算法得到的聚类区块图。

图3 王阶教授治疗冠心病处方的中药聚类区块图

从处方用药的聚类区块图,可以得到每一个聚类的具体药材名称,如表2所示。

表2 王阶教授治疗冠心病处方的中药聚类

2.4 处方用药的配伍规则分析通过使用R软件的关联规则算法,对王阶教授诊疗冠心病处方中的用药配伍规律进行关联规则分析。见图4。

图4 王阶教授治疗冠心病处方的关联规则分析

从图4中可以看出,王阶教授治疗冠心病常用中药配伍有:薤白-半夏-瓜蒌(含瓜蒌-薤白,瓜蒌-半夏,薤白-半夏等),巴戟天-甘草-黄芪-肉苁蓉(含黄芪-肉苁蓉,巴戟天-肉苁蓉,巴戟天-黄芪,甘草-肉苁蓉等),党参-肉苁蓉,党参-黄芪,川芎-肉苁蓉-黄芪,丹参-肉苁蓉,丹参-黄芪等。

3 讨论

冠心病是一种重要的死亡因素,在有些国家占据单一死亡原因的第一位[1]。我国冠心病的发病率也处于上升趋势,《中国心血管健康与疾病报告2021概要》[5]显示,2019年中国城市居民和农村居民冠心病病死率分别达121.59/10万和130.14/10万,并继续增长。冠心病在中医学中归于“胸痹”“真心痛”等范畴,中医学在防治冠心病领域已有数千年的临床实践,也具有一定的诊疗特色和优势[2]。本研究在收集和整理全国名中医王阶教授冠心病诊疗数据的基础上进行了处方用药的频次分析和共现网络分析以及处方用药的功效分析。依据处方建立图网络,使用节点嵌入表示学习方法,建立嵌入表示矩阵,在嵌入表示矩阵的基础上进行了处方用药的聚类分析以及常用中药的配伍规则分析等。

王阶教授治疗冠心病处方用药频次分析和共现网络分析显示,黄芪、肉苁蓉、甘草、巴戟天、半夏、川芎、党参、丹参、瓜蒌、薤白、赤芍、桂枝、红花、黄连、茯苓、柴胡、神曲等同时为高频中药和共现网络的重要节点。处方用药的功效分析显示,补虚药应用频次最高,其次为活血化瘀药。处方用药的聚类分析显示,高频中药的聚类有聚类1“茯苓、白术、柴胡、当归、陈皮、升麻”,聚类2“桂枝、生姜、大枣、白芍、怀牛膝、酸枣仁、龙骨、牡蛎”,聚类3“半夏、薤白、瓜蒌”,聚类4“党参、巴戟天、甘草、黄芪、肉苁蓉”,聚类5“独活、桑寄生”,聚类6“黄连、蒲黄、延胡索”,聚类7“神曲、山楂”,聚类8“红花、降香、丹参、赤芍、川芎”等。处方用药的配伍规则分析显示,常用中药配伍有:薤白-半夏-瓜蒌,巴戟天-甘草-黄芪-肉苁蓉,党参-肉苁蓉,党参-黄芪,川芎-肉苁蓉-黄芪,丹参-肉苁蓉,丹参-黄芪等。

高频中药和共现网络重要节点中,黄芪、党参、柴胡、甘草为补中益气汤的主要成分,肉苁蓉、巴戟天等为补肾中药,半夏、瓜蒌、薤白、桂枝分别为瓜蒌薤白半夏汤和枳实薤白桂枝汤的主要成分,川芎、赤芍、红花、丹参为冠心2号方的主要成分。聚类1包含的中药为补中益气汤的主要成分,聚类2的中药是桂枝加龙骨牡蛎汤的主要成分加上养血安神的酸枣仁等,聚类3的中药是瓜蒌薤白半夏汤的成分,聚类4是党参-黄芪药对和肉苁蓉-巴戟天药对的组合,聚类5是独活-桑寄生药对,聚类6主要为蒲黄-延胡索活血化瘀药对,聚类7是神曲-山楂药对,聚类8是冠心2号方。常用中药配伍有瓜蒌薤白半夏汤、巴戟天-肉苁蓉药对和党参-黄芪药对等,还有活血化瘀药川芎、丹参与补虚药肉苁蓉、黄芪的配伍。

补中益气汤出自金元四大家之一李东垣所著的《脾胃论》。随着人们生活水平的提高,工作和生活压力的增大,往往造成饮食失节和情志失调。中焦脾胃被饮食、情志等因素所伤,脾胃生化气血的功能受阻,损伤后天之本,往往导致痰瘀阻滞以及冠心病的发生和发展,这也与用药功效分析中,补虚药和活血化瘀药占比最大的特点相互印证。补中益气汤能够调补中焦脾胃之气,促进脾胃生化气血,气血生化功能恢复,则血脉痰瘀阻滞可随之化解。现代研究表明,补中益气汤具有抗氧化和抑制细胞凋亡的作用,对于心肌损伤具有调节作用[6]。

肉苁蓉-巴戟天是王阶教授针对肾气虚患者的常用药对,主要解决肾虚的问题。现代研究表明,肉苁蓉具有抗氧化,消除自由基和抗疲劳等功效,此外肉苁蓉还具有提高心肌线粒体抗氧化的作用[7],巴戟天的有效成分巴戟天醇也具有增强心肌细胞抗氧化的作用[8]。

瓜蒌薤白半夏汤和枳实薤白桂枝汤均为中医经典《金匮要略》中治疗胸痹(冠心病)的经典名方,千余年来在冠心病的治疗领域发挥着重要的作用。现代研究表明,瓜蒌和薤白具有增加冠状动脉流量,提高缺氧耐受和抑制血小板聚集的作用[9],半夏具有抑制血栓形成[10]和抗心律失常作用,瓜蒌薤白半夏汤具有降低心肌损伤大鼠的心肌病理变化,抑制线粒体功能障碍的作用[11]。枳实薤白桂枝汤由枳实、薤白、桂枝、瓜蒌等中药组成,现代研究表明,枳实薤白桂枝汤具有干预氧化应激损伤,对冠状动脉痉挛引起的心肌缺血具有保护作用[12],对心肌缺氧具有一定的治疗作用[13]。

冠心2号方[14]由川芎、赤芍、红花、降香和丹参组成,为王阶教授临床治疗冠心病行之有效的经验方,已被纳入冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南,是指南中针对冠心病心血瘀阻型的推荐方剂[15]。现代研究表明,川芎具有保护血管内皮[16]和增强心肌收缩力[17]的作用,赤芍具有增加冠状动脉血流量[18]和抑制血小板聚集[19]的作用,红花具有保护血管内皮、促进血管新生和抑制斑块形成[20]的作用,丹参具有抑制血小板聚集[19]、稳定斑块[21]以及改善血管内皮损伤[22]等作用。由此可以认为,冠心2号方针对冠心病的各个病理阶段都有治疗效果,具有重要的临床价值。

桂枝加龙骨牡蛎汤是中医经典《金匮要略》中针对虚劳的名方。此方虽然为桂枝类方,但组成上以龙骨、牡蛎为君药潜阳安神,配桂枝温通心阳,畅行血脉,白芍、甘草酸甘化阴,以除虚劳之失眠、心悸等。临床研究表明,桂枝加龙骨牡蛎汤对于失眠心悸有良好的效果[23-24]。本方针对冠心病患者因心血亏虚的虚劳表现如失眠心悸等问题具有调节作用。

神曲-山楂药对是王阶教授经常用于治疗冠心病伴有饮酒偏好和血脂异常有血管斑块患者的加减药味,神曲消食专化酒食陈腐,山楂化食善消肉食油腻,此外山楂还具有活血化瘀的功效,配伍使用能够化瘀消斑对于冠心病伴有相应特点的患者疗效显著。

独活-桑寄生药对都属于祛风湿药,王阶教授在多年临床实践中发现,冠心病患者使用一定的祛风湿药,往往具有特殊的临床疗效,祛风湿药对于冠心病的相关调控机制尚在研究进程中。

本研究在收集和整理王阶教授诊疗冠心病处方和经验的基础上,运用多种数据挖掘与分析方法,充分挖掘其诊断和治疗冠心病的辨证论治规律。王阶教授对于补虚药和活血化瘀药的高频使用,有效的经验方和药对的使用,是中医诊治冠心病的宝贵经验。