早期应用双膦酸盐类药物治疗脊髓损伤后骨质疏松效果的meta分析

2023-06-18柯涵刘武博祖力亚尔塔力甫杜华勇潘韵竹张春佳胥鑫刘嘉义高峰杨德刚李建军

中华骨与关节外科杂志 2023年5期

柯涵，刘武博，祖力亚尔·塔力甫，杜华勇，潘韵竹，张春佳，胥鑫，刘嘉义，高峰，杨德刚，李建军,7

脊髓损伤是一种严重的创伤性疾病，通常由外部机械损伤引起，导致瘫痪等严重后果[1-3]。据统计，全球每年新发约93 万例脊髓损伤；中国每年新发9万多例，累计370 余万例患者[4]。骨质疏松是脊髓损伤后的常见并发症，脊髓损伤患者通常会在患病后的一段时间里出现不同程度的骨质疏松，特别是在脊髓损伤后的最初几个月或者几年内，在下肢长骨中出现明显的骨质疏松[5-7]，如若不予处理，可能会在脊髓损伤后的数年间持续存在。

脊髓损伤患者的骨质疏松症在1948 年被首次报道并阐述[8]，之后各国学者纷纷报道并讨论这一现象并分析其可能原因，患者活动受限导致的骨质流失、植物神经系统受损诱导的血管变化、激素缺乏等因素都可能导致骨质疏松的出现[4,9-11]。患者正常的骨代谢被破坏，破骨细胞骨吸收显著增加，成骨细胞的骨形成显著减少，从而面临更大的脆性骨折风险[12]，进而导致更多的并发症，如皮肤完整性受损、感染、骨折畸形愈合等，不仅严重影响脊髓损伤患者的生活质量，同样也大幅增加患者的经济负担。

减轻或者逆转脊髓损伤患者的骨质流失是治疗骨质疏松的关键，通过药物治疗、运动、物理疗法等方式都可以起到一定程度的效果[13-16]。在药物治疗骨质疏松领域中，双膦酸盐是目前研究最广泛的药物，预防绝经后妇女骨质疏松性骨折的有效性已被广泛证实[17]，但其在脊髓损伤后骨质疏松的治疗领域的作用效果还亟待研究。本文旨在围绕双膦酸盐类似物对脊髓损伤后骨质疏松患者的有效性进行分析及探讨。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：随机对照研究；②研究对象：在脊髓损伤后3个月内接受双膦酸盐药物治疗的成年患者；③研究方法：患者接受双膦酸盐类似物治疗，对照组接受安慰剂治疗、常规护理或钙剂治疗；④研究内容：符合主题，包含1年随访结果的中英文文献。

排除标准：①非随机对照研究；②干预方式为其他抗骨质疏松药物，或双膦酸盐不是唯一变量的研究；③研究对象患有其他全身性疾病或不同类型骨质疏松症的研究；④无法获取全文或数据提供不完整的文献；⑤低质量的研究。

1.2 文献检索

检索英文数据库包括：PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science，英文检索词包括以下主题词及相关自由词：“Spinal cord injury”“Diphosphonates”“Osteoporosis”“RCT”。检索中文数据库包括：Sinomed、中国知网、万方数据、维普数据库，中文检索词包括：“脊髓损伤”“双膦酸盐” “骨质疏松”“随机对照试验”。检索时间从建库至2022年6月。

1.3 文献筛选和资料提取

由2 名研究者根据纳入与排除标准对文献进行筛选，首先阅读文献标题和摘要，符合要求的文献则进一步下载详细阅读，2 名研究者都同意纳入的文献通过筛选，若有分歧意见则请第三方进行协助筛选。对纳入文献中的标题、第一作者、研究类型、样本量、结局指标等资料进行提取，如果文献没有直接列出相关数据，则使用GetData Graph 软件从文献图片中提取，连续型变量数据统一整理换算为均数±标准差的形式。

1.4 文献方法学质量评价

使用Cochrane 的协作工具评估筛选文献的方法学质量[18]。由2 名独立评审员对每项试验的偏倚进行评估，评估的偏倚等级分为低风险、不明确或高风险，评估内容包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚，若评审结果出现分歧则由第三方进行协助解决。

1.5 统计学方法

使用Rev Man 5.4 软件进行meta 分析，采用随机效应模型分析治疗情况，结果以森林图的形式展示，可信区间（confidence interval,CI）为95%，以P＜0.05为差异有统计学意义，使用Q检验和I2检验判断异质性大小。

2 结果

2.1 文献检索结果

中英文数据库共检索到文献854 篇，经过逐层筛选，最终纳入6篇文献（图1）。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征及质量评价结果

本研究共纳入6项随机对照试验，均发表于英文期刊，共有170 例患者完成12 个月随访，双膦酸盐组87 例，对照组83 例，用药时间均在脊髓损伤后3 个月内（表1）。

表1 纳入文献患者基本信息

对纳入的文献进行Cochrane 风险评估，具体评估结果见图2。

图2 文献偏倚风险评估

2.3 双膦酸盐效果分析

2.3.1 骨密度变化

腰椎骨密度：共纳入3 篇文献，88 例患者完成随访（双膦酸盐治疗组43 例，对照组45 例）。I2=0%，Q检验P=0.51，提示纳入文献异质性较小。治疗12 个月的腰椎骨密度变化率结果显示，双膦酸盐组较对照组的腰椎骨密度增加5.12%，差异有统计学意义（95%CI：2.65～7.59，P＜0.05，图3）。

图3 双膦酸盐组与对照组的腰椎、髋部、膝部骨密度比较

髋部骨密度：共纳入5篇文献，159例患者完成随访（双膦酸盐治疗组81 例，对照组78 例）。I2=0%，Q检验P=0.74，提示纳入文献异质性较小。治疗12 个月的髋部骨密度变化率结果显示，与对照组比较，双膦酸盐组患者髋部骨密度增加15.49%，差异有统计学意义（95%CI：13.50～17.49），P＜0.05，图3）。

膝部骨密度：共纳入2 篇文献，25 例患者完成随访（双膦酸盐治疗组15 例，对照组10 例）。I2=0%，Q检验P＞0.10，提示纳入文献异质性较小。治疗12 个月的股骨远端和胫骨近端骨密度变化率提示，双膦酸盐组较对照组的股骨远端骨密度增加2.82%（95%CI：-4.21～9.85，P＞0.05），胫骨近端骨密度增加5.25%（95%CI：-7.54～18.04，P＞0.05），但差异均无统计学意义（图3）。

2.3.2 骨代谢指标

Ⅰ型胶原N-末端肽交联（N-terminal peptide of collagen type Ⅰ,NTX）：共纳入2 篇文献，22 例患者完成随访（双膦酸盐组12 例，对照组10 例）。I2=0%，Q检验P=0.75，提示纳入文献异质性较小。随机效应模型分析治疗12个月的NTX水平，提示两组NTX水平差异无统计学意义（图4）。

图4 双膦酸盐组与对照组骨代谢标志物的比较

Ⅰ型原胶原N-端前肽（type Ⅰ procollagen Nterminal propeptide,PINP）：共纳入2 篇文献，22 例患者完成随访（双膦酸盐组12 例，对照组10 例）。I2=24%，Q检验P=0.25，提示纳入文献异质性较小。随机效应模型分析治疗12 个月的PINP 水平，提示两组PINP水平差异无统计学意义（图4）。

Ⅰ型胶原C-末端肽交联（C-terminal peptide of collagen type Ⅰ,CTX）：共纳入3篇文献，88例患者完成随访（双膦酸盐组43 例，对照组45 例）。I2=36%，Q检验P=0.21，提示纳入文献有轻度异质性。随机效应模型分析结果显示，双膦酸盐组治疗12 个月的CTX 水平较对照组降低0.38 nmol/g（95%CI：-0.57～0.18，P＜0.05，图4）。

血钙：共纳入2篇文献，42例患者完成随访（双膦酸盐组和对照组各21 例）。I2=0%，Q检验P＞0.10，提示纳入文献异质性较小。随机效应模型分析提示两组治疗12 个月的血钙水平差异无统计学意义（图4）。

2.3.3 不良反应与安全性

4 篇文献报道了不良事件发生情况，其中流感样症状及发热在双膦酸盐组较为常见，在Gilchrist 等[22]的报道中，消化道不良反应较多，包括腹痛、便秘、腹泻、消化不良、恶心、呕吐，但两组发生率比较差异无统计学意义。其他不良事件还包括膀胱结石、异位骨化、尿路感染、肌腱挛缩、急性肾损伤等（表2）。

表2 不良反应发生情况

3 讨论

3.1 骨密度变化

目前认为脊髓损伤后骨质疏松是由多因素介导的，主要机制包括机械功能障碍、激素水平变化、神经和循环功能障碍等，可导致骨骼系统的矿物质代谢异常，使得体内正常的骨吸收与骨形成被破坏，骨吸收大于骨形成，加速骨流失，从而导致脊髓损伤患者的骨质疏松，这一情况通常出现在伤后1～2 年内，之后便达到一个相对稳定的状态[25-28]。

双膦酸盐属于一类“抗吸收”的药物，能有效抑制破骨细胞的骨吸收过程[29]，抑制骨组织中钙盐流失[30]。这种抗代谢性的药物，尤其是对于骨量减少或骨结构破坏为特征导致的骨脆性及骨折率增加的骨质疏松患者有着较好的治疗效果[19]。

本研究中涉及的双膦酸盐药物包括：帕米膦酸、唑来膦酸和阿仑膦酸。Meta 分析结果证明，脊髓损伤后早期使用双膦酸盐治疗12 个月时，腰椎骨密度明显高于对照组，提示双膦酸盐能够减少脊髓损伤后腰椎骨质流失。本研究中双膦酸盐组髋部骨密度平均变化率较对照组增加15.49%，而两组间膝部的数据差异无统计学意义，提示双膦酸盐对于膝部骨密度的影响较小，且本研究中膝部骨密度的相关数据较少，未来需要进行更多的相关研究。

3.2 骨代谢标志物变化

CTX 是目前使用广泛的胶原降解标志物，其水平反映了破骨细胞的骨吸收活性。NTX 是骨胶原在肝脏中降解后，尿中出现的一种稳定的最终产物，是反映骨吸收的特异和敏感的指标[31]。本研究发现NTX 水平与CTX 水平变化不完全相同，双膦酸盐组与对照组相比，NTX水平没有明显差异，但是CTX水平降低0.38 nmol/g，提示双膦酸盐减少了破骨细胞的骨吸收活性。

PINP 在血清中的含量反映成骨细胞合成胶原的能力，是新骨形成的特异性敏感指标[31]。本研究发现双膦酸盐组较对照组的PINP 水平差异无统计学意义，说明双膦酸盐维持骨密度的作用不是通过促进成骨实现的。

3.3 不良反应

虽然双膦酸盐在骨质疏松的治疗中应用效果显著，但像其他药物一样，也存在一定的不良反应。既往文献报道双膦酸盐药物治疗可出现的不良反应，包括急性期反应（流感样症状）、消化道不良反应、肾毒性、颌骨骨坏死、非典型骨折、心房颤动等[32]。在脊髓损伤患者的骨质疏松治疗中，双膦酸盐类药物的使用也存在上述一般骨质疏松患者中的不良反应，本研究纳入的文献中4篇报道了不良反应，包括静脉输注药物后出现的一过性流感样症状[24]（发热、寒战、头痛、恶心、呕吐、食欲不振）或骨、关节、肌肉疼痛等症状[33]，其中静脉输注双膦酸盐后的发热及流感样症状较为多见，虽然出现这类症状的患者能短时间恢复，但在对脊髓损伤后骨质疏松患者进行双膦酸盐注射时，应注意该情况的发生。此外有少数患者出现腹痛、腹泻、便秘的症状[22]，一过性胸痛[34]和结膜发红[35]。各项研究报道的不良反应及其发生率差异较大，报道数量不多，但极少发生严重的不良反应，因此总体来说早期应用双膦酸盐药物对脊髓损伤患者的安全性较高。

3.4 本研究的局限性

首先，本研究纳入的文献较少，且文献报道的骨密度和骨代谢标志物数据不够全面，仅能对部分检测项目进行分析，且不良反应数据较少，没有进行相关统计学分析；其次，部分纳入文献没有严格实施盲法，可能导致实施偏倚；再次，文献纳入的脊髓损伤节段、程度不完全相同，给予的双膦酸盐种类、剂量、频次及给药方式不完全一致，可能导致疗效的差异。Meta 分析结果表明异质性较小，认为以上因素没有造成严重偏倚，本研究结论具有一定临床参考价值，未来需要更多的高质量研究为此提供更为有力的支持。