三组分“一锅法”合成苯并二氢吡喃衍生物

李 敏，杨晓蝶，周 洁，欧祥竹，袁明伟，袁明龙，蒋 琳

(云南民族大学 生物基材料绿色制备技术国家地方联合工程研究中心，化学与环境学院，云南 昆明 650504)

2H-苯并吡喃是有机化学中一类重要的含氧杂环化合物，通常具有较强的生物活性或药用价值[1]，如：抗血小板聚集活性[2]，抗HIV 活性等[3].此外，2H-苯并吡喃类化合物凭借其特殊的光物理及光化学性能，广泛应用于光开关、光存储及光致变色材料等[4].目前，已报道的2H-苯并吡喃分子的构建多以酚、酚醚、水杨醛等为原料，在路易斯酸或碱、过渡金属、季铵盐等作用下实现[5].

多组分“一锅法”反应是将3 个或更多的结构简单、廉价易得的起始原料投入到一个反应容器中进行连续且有序的反应，生成包含所有组分主要片段的复杂分子的合成方法.该方法与传统的分步骤双分子反应相比，避免了中间体的分离纯化等繁琐的步骤，具有操作简单、反应高效、环境友好等显著优势[6-8]，在2H-苯并吡喃类化合物的合成中受到持续关注.2009 年，Yadav[9]等报道了一种以萘酚、炔烃和芳香醛为原料，在GaCl3催化下经过Claisen 重排合成2H-苯并吡喃的方法，对底物具有良好的普适性.2011 年，Miyabe[10]等以2-(三甲基硅)-苯基三氟甲烷磺酸酯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙酰丙酮为原料，在四丁基氟化铵催化下，合成了一类具有半缩酮结构的2H-苯并吡喃，作者通过该方法学合成了一种神经肽YY5 受体拮抗剂.2015 年，Meshram[11]等以水杨醛、乙酰乙酸酯、醇为原料，在L-脯氨酸催化下经Knoevenagel 缩合-缩酮化合成了多官能团化的2H-苯并吡喃.

基于多组分“一锅法”反应在构建复杂分子中的独特优势，我们对其在苯并吡喃类化合物中的应用进行了探索.以水杨醛1、1-芳磺酰基烯丙基溴2 和芳基亚磺酸钠3 为底物，在有机碱介导下，合成了一系列结构新型的3-芳磺酰基-2-芳磺酰甲基-2H-苯并吡喃衍生物，合成路线如图1 所示.二氢吡喃骨架中内嵌的乙烯基芳基砜片段是许多酶抑制剂的药效必需基团[12].根据药效团拼合原理[13-14]，有望从中筛选出具有某些独特生物活性的化合物.

图1 2,3-二取代苯并吡喃衍生物4 的合成路线Fig.1 Synthetic route of 2,3-disubstituted 2H-benzopyran derivatives 4

1 实验部分

1.1 仪器与试剂WRX-4 显微熔点仪（上海光学仪器六厂）；BRUKER AV Ⅲ-400 核磁共振仪（美国BRUKER 公司），LTQ-Orbitrap XL 高分辨质谱仪（美国Thermo Fisher Scientific 公司），FA1004B-2204B 电子分析天平（上海精密仪器仪表有限公司）.

烯丙基溴，四丁基三溴化铵，芳基亚磺酸钠，水杨醛，均为市售分析纯或化学纯，购买自Aladdin，Macklin，Adamas 试剂公司.反应原料2 以烯丙基溴为原料，参照文献[15]合成.

1.2 2H-苯并吡喃衍生物4a～4o 的合成以4a为例，将水杨醛1a（21.3 μL,0.2 mmol）和1-(4-甲基苯磺酰基)烯丙基溴2a（82.5 mg,0.3 mmol）用DMF（1 mL）溶解，加入4-甲基苯亚磺酸钠3a（53.5 mg,0.3 mmol）和DBU（32.9 μL,0.22 mmol），60 ℃搅拌，TLC 监测反应进程.水杨醛基本转化完全后停止反应（约12 h），加水淬灭，用适量乙酸乙酯萃取3 次，合并有机层，饱和食盐水洗1 次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩溶剂，残余物经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比 8∶1），得目标产物4a.

4b～4o 以同法合成（化合物4a～4o 核磁谱图见支撑文件）.

3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4a).白色固体,产率78%,熔点205～207 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：2.45(s,3H),2.48(s,3H),3.40(d,J=16.0 Hz,1H),3.67(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.46(d,J=8.0 Hz,1H),6.32(d,J=8.0 Hz,1H),6.95～6.99(m,1H),7.16～7.20(m,2H),7.34～7.37(m,4H),7.54(s,1H),7.72(d,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：21.9,22.0,57.5,69.2,117.9,119.3,123.2,128.5,128.7,129.5,130.1,130.6,131.5,133.1,133.6,135.6,137.1,145.1,145.7,150.7;HRMS(ESI)m/z: C24H22O5S2+Na [M+Na]+，计算值477.080 6，实测值477.0812.

3-苯磺酰基-2-苯磺酰甲基-2H-苯并吡喃(4b).白色固体,产率70%,熔点166～167 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：3.45(d,J=12.0 Hz,1H),3.73(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.49(d,J=8.0 Hz,1H),6.21(d,J=8.0 Hz,1H),6.96～6.99(m,1H),7.15～7.22(m,2H),7.55～7.60(m,5H),7.66～7.72(m,2H),7.86(d,J=8.0 Hz,2H),7.92(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：57.4,68.4,117.8,119.1,123.3,128.4,128.7,129.5,129.6,130.0,131.0,133.7,134.1,134.5,138.6,140.0,150.7;HRMS(ESI)m/z: C22H18O5S2+Na [M+Na]+，计算值449.049 3，实测值449.0498.

3-(4-氯苯磺酰基)-2-(4-氯苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4c).白色固体,产率51%,熔点223～225 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：3.48(d,J=16.0 Hz,1H);3.73(dd,J=16.0,8.0 Hz,1H),5.44(d,J=8.0 Hz,1H),6.28(d,J=8.0 Hz,1H),6.98～7.02(m,1H),7.22(d,J=8.0 Hz,2H),7.55(d,J=12 Hz,4H),7.58(s,1H),7.80(d,J=8.0 Hz,2H),7.85(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：57.6,68.4,117.7,119.0,123.5,129.8,129.9,130.2,130.4,130.5,134.1,134.3,137.1,138.5,141.0,141.5,150.7;HRMS(ESI)m/z: C22H16Cl2O5S2+H [M+H]+,计算值494.989 4,实测值494.9892.

5-溴-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4d).白色固体,产率81%,熔点115～117 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：2.46(s,3H),2.49(s,3H),3.36(d,J=12.0 Hz,1H),3.64(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.48(d,J=12.0 Hz,1H),6.33(d,J=8.0 Hz,1H),7.03～7.07(m,1H),7.21(d,J=8.0 Hz,1H),7.37(d,J=8.0 Hz,4H),7.75(d,J=8.0 Hz,2H),7.77(d,J=12.0 Hz,2H),7.83(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：21.9,57.2,68.8,117.2,119.7,124.2,127.2,130.1,130.6,131.6,133.1,133.7,135.3,136.9,145.2,145.9,152.0;HRMS(ESI)m/z:C24H21BrO5S2+Na [M+Na]+,计算值554.991 1,实测值554.9915.

5-甲基-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4e).白色固体,产率86%,熔点165～167 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：2.39(s,3H),2.45(s,3H),2.49(s,3H),3.37(d,J=16.0 Hz,1H),3.67(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.43(d,J=8.0 Hz,1H),6.12(d,J=8.0 Hz,1H),6.81(d,J=12.0 Hz,1H),7.04～7.07(m,1H),7.34～7.37(m,4H),7.73～7.75(m,3H),7.78(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：18.6,21.9,56.7,67.3,124.1,128.4,128.7,130.0,130.2,130.5,.130.9,132.9,135.7,137.1,137.8,145.0,145.6,150.9;HRMS(ESI)m/z: C25H24O5S2+Na [M+Na]+，计算值491.096 3，实测值491.0966.

6-氯-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4f).白色固体,产率84%,熔点190～191 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.46(s,3H),2.49(s,3H),3.39(dd,J=16.0,4.0 Hz,1H),3.63(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.49(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),6.28(d,J=12.0 Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,4.0 Hz,1H),7.17(d,J=4.0 Hz,1H),7.37(dd,J=12.0,8.0 Hz,4H),7.48(s,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 21.9,21.9,57.3,68.5,119.2,120.4,128.2,128.5,128.6,128.7,130.1,130.6,131.8,133.0,133.1,135.1,136.9,145.2,145.9,149.1;HRMS(ESI)m/z:C24H21ClO5S2+Na [M+Na]+，计算值511.041 7，实测值511.0422.

6-硝基-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4g).白色固体,产率72%,熔点216～219 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.48(s,3H),2.51(s,3H),3.48(dd,J=12.0,12.0 Hz,1H),3.59(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.65(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),6.56(d,J=8.0 Hz,1H),7.40(dd,J=8.0,4.0 Hz,4H),7.57(s,1H),7.76(d,J=8.0 Hz,2H),7.79(d,J=8.0 Hz,2H),8.11(dd,J=12.0,8 Hz,1H),8.13(d,J=4.0 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:21.9,22.0,58.1,69.3,118.6,119.3,125.0,128.6,128.7,130.3,130.8,131.1,134.4,134.8,136.8,143.2,145.5,146.4,155.8;HRMS(ESI)m/z: C24H21NO7S2+Na [M+Na]+，计算值522.065 7，实测值522.0663.

6-甲基-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4h).白色固体,产率71%,熔点187～190 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.25(s,3H),2.44(s,3H),2.49(s,3H),3.38(d,J=16.0 Hz,1H),3.69(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.44(d,J=12.0 Hz,1H),6.15(d,J=8.0 Hz,1H),6.98(d,J=8.0 Hz,2H),7.34(d,J=8.0 Hz,2H),7.37(d,J=12.0 Hz,2H),7.51(s,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 20.6,21.9,57.2,68.3,117.4,118.9,128.4,128.6,129.6,130.0,130.5,131.2,132.7,133.3,134.2,135.6,137.0,145.0,145.6,148.3;HRMS(ESI)m/z: C25H24O5S2+Na [M+Na]+，计算值491.096 3，实测值491.0965.

7-溴-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃.白色固体(4i),产率67%,熔点227～229 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.47(s,3H),2.53(s,3H),3.42(d,J=12.0 Hz,1H),3.68(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.49(d,J=12.0 Hz,1H),5.96(s,1H),7.05(d,J=8.0 Hz,1H),7.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.37～7.40(m,4H),7.50(s,1H),7.77(d,J=8.0 Hz,4H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 22.0,57.3,68.9,118.1,120.8,126.5,126.7,128.5,128.7,130.1,130.7,131.9,132.1,135.2,137.1,145.4,145.9,150.8;HRMS(ESI)m/z: C24H21BrO5S2+Na [M+Na]+，计算值554.991 1，实测值554.9916.

7-甲氧基-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4j).淡黄色固体,产率69%,熔点209～212oC;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:2.47(s,3H),2.49(s,3H),3.40(dd,J=12.0,4.0 Hz,1H),3.67～3.74(m,1H),5.47(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.83(d,J=4.0 Hz,1H),6.54(d,J=8.0 Hz,1H),7.12(d,J=8.0 Hz,1H),7.36(d,J=8.0 Hz,2H),7.39(d,J=8.0 Hz,2H),7.53(s,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.82(d,J=8.0Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 21.9,21.9,55.8,57.6,68.6,102.7,110.2,112.3,127.6,128.3,128.8,130.1,130.5,130.6,133.3,136.1,137.3,145.0,145.4,152.5,164.3;HRMS(ESI)m/z: C25H24O6S2+Na [M+Na]+，计算值507.091 2，实测值507.0918.

8-溴-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4k).白色固体,产率68%,熔点175～177 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.45(s,3H),2.49(s,3H),3.52(d,J=16.0 Hz,1H),3.68(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),5.49(d,J=12.0 Hz,1H),6.90～6.94(m,1H),7.20(d,J=8.0 Hz,1H),7.33(d,J=8.0 Hz,2H),7.40(d,J=12.0 Hz,2H),7.53～7.55(m,2H),7.63(d,J=8.0 Hz,2H),7.87(d,J=8.0 Hz,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ: 21.9,58.1,68.9,112.0,120.4,124.0,128.5,128.6,128.7,130.2,130.5,132.0,132.3,134.9,136.4,137.2,145.2,145.9,148.2;HRMS(ESI)m/z: C24H21BrO5S2+H [M+H]+，计算值533.009 2，实测值533.0096.

8-甲基-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4l).白色固体,产率84%,熔点163～165 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.20(s,3H),2.44(s,3H),2.49(s,3H),3.42(d,J=16.0 Hz,1H),3.66(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.45(d,J=12.0 Hz,1H),6.92～6.95(m,1H),7.08(d,J=8.0 Hz,1H),7.21(d,J=4.0 Hz,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,2H),7.40(d,J=8.0 Hz,2H),7.56(s,1H),7.63(d,J=8.0 Hz,2H),7.83(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 15.6,21.9,21.9,57.5,67.8,118.7,122.7,127.1,128.3,128.4,128.4,130.2,130.4,130.4,133.7,135.4,135.5,136.6,145.2,145.5,149.1;HRMS(ESI)m/z: C25H24O5S2+H [M+H]+，计算值469.114 3，实测值469.1145.

6,8-二氯-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并吡喃(4m).白色固体,产率63%,熔点160～163 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.47(s,3H),2.49(s,3H),3.51(dd,J=16.0,4.0 Hz,1H),3.64(dd,J=12.0,8.0 Hz,1H),5.53(dd,J=12.0,4.0 Hz,1H),7.15(d,J=4.0 Hz,1H),7.34(s,1H),7.37(d,J=4.0 Hz,2H),7.40(d,J=8.0 Hz,2H),7.48(s,1H),7.67(d,J=8.0 Hz,2H),7.84(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 21.9,58.0,69.1,121.2,124.3,127.3,128.0,128.6,128.7,130.3,130.7,131.1,133.5,133.7,134.6,136.4,145.4,145.8,146.2;HRMS(ESI)m/z: C24H20Cl2O5S2+Na [M+Na]+，计算值545.002 7，实测值545.0035.

2-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基苯磺酰甲基)-3H-苯并[f]吡喃(4n).黄色固体,产率84%,熔点231～234 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.49(s,3H),2.45(s,3H),3.33(d,J=16.0 Hz,1H),3.77(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.64(d,J=12.0 Hz,1H),6.55(d,J=12.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,4H),7.42～7.46(m,1H),7.58～7.62(m,1H),7.71(d,J=12.0 Hz,1H),7.75～7.78(m,5H),8.01(d,J=8.0 Hz,1H),8.24(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:21.9,22.0,56.9,68.4,112.7,118.1,121.5,125.4,128.5,128.5,128.6,129.0,129.1,129.4,129.9,130.1,130.5,130.6,134.4,135.9,137.2,145.1,145.6,150.2;HRMS(ESI)m/z: C28H24O5S2+Na [M+Na]+，计算值527.096 3，实测值527.0970.

3-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰甲基)-2H-苯并[h]吡喃(4o).黄色固体,产率68%,熔点224～226 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 2.38(s,3H),2.42(s,3H),3.37(d,J=16.0 Hz,1H),3.72(dd,J=16.0,12.0 Hz,1H),5.68(d,J=12.0 Hz,1H),7.18～7.20(m,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,2H),7.29(d,J=8.0 Hz,2H),7.33～7.37(m,1H),7.40(d,J=8.0 Hz,1H),7.41～7.47(m,1H),7.61(d,J=8.0 Hz,2H),7.65～7.68(m,2H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.90(d,J=8.0 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ: 22.0,57.5,68.7,122.9,123.7,124.8,125.1,126.7,127.8,128.5,128.7,128.9,130.3,130.5,133.8,135.9,136.6,138.4,145.2,145.5,148.2;HRMS(ESI)m/z: C28H24O5S2+Na [M+Na]+，计算值527.096 3，实测值527.0968.

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化三组分反应合成苯并二氢吡喃衍生物的条件优化反应通式见图2，结果见表1.如表1 所示，首先，以1a（0.2 mmol）、2a（0.24 mmol）和3a（0.24 mmol）作为投料比，甲苯做溶剂，60 ℃下对碱的种类和用量进行了考察.当催化剂为DBU 且用量为化学计量时，反应产率相对较高（序号5）.当DBU 过量10%(x)时，产率进一步提升至54%（序号7）.确定了催化剂种类和用量后，发现将2 和3 的加入量增加到0.3 mmol 时，产率提高至64%（序号8）.通过对反应溶剂、温度的筛选，最终确定该反应的最适条件为：n(1)∶n(2)∶n(3)=1.0∶1.5∶1.5，x=110%的DBU 作碱，DMF(1.0 mL)作为溶剂于60 ℃反应.

表1 反应条件的优化aTab.1 Optimization studies

图2 三组分反应条件优化的反应通式Fig.2 General equation of optimizing conditions of the three-component reaction

2.2 底物扩展我们在优化条件下对底物适用范围进行了研究.底物扩展的反应通式见图3，结果见表2.如表2 所示，对底物2 和3 而言，当芳基上取代有吸电子基团时，产率明显降低（4c）.对于不同取代的水杨醛1 而言，无论苯环上是供电子基团还是吸电子基团都能顺利反应，获得63%～86%的收率（4d～4m）.取代基的位置影响也不明显，水杨醛的羟基或是醛基邻位有取代基时，甚至是位阻更大的1-羟基-2-萘甲醛、2-羟基-1-萘甲醛的反应也获得了68%～86%的产率（4d,4e,4k,4l,4n,4o）.值得一提的是，具有强吸电子取代基，如：5-硝基、3,5-二氯的水杨醛底物也实现了有效转化，产率分别为72%和63%（4g 和4m）.

表2 三组分“一锅法”合成2H-苯并吡喃的底物扩展Tab.2 Substrate scope of the three-component,one-pot synthesis of 2H-benzopyrans

图3 底物扩展的反应通式Fig.3 General equation of expanding substrate scope

2.3 反应机理在前期工作的基础上[16]，我们对水杨醛1、1-芳磺酰基烯丙基溴2 和芳基亚磺酸钠3 的三组分反应机理进行了推测.如图4 所示，首先，2 和3 经S-亲核取代得到中间体A，A 在DBU去质子活化下生成烯丙基负离子B，进而与1 发生Knoevenagel 缩合生成中间体C.DBU 与C 作用生成酚氧负离子D，最后，D 经分子内的oxa-Michael加成得到目标产物4.

3 结论

以价廉易得的水杨醛、1-芳磺酰基烯丙基溴和芳基亚磺酸钠为原料，在DBU 作用下经亲核取代反应、串联的Knoevenagel 缩合和分子内的oxa-Michael 加成三步反应，“一锅法”合成了15 个结构新型的2,3-二取代苯并二氢吡喃衍生物，产率为51%～86%.本文报道的方法反应条件温和，操作简便，原子经济性好，为丰富2H-苯并吡喃化合物库以及活性化合物筛选提供了研究基础.