经皮左心耳封堵联合射频消融对持续性心房颤动患者的有效性和安全性及消融复发率的影响

杨婧 张孝鸿 尤玲 张艳 刘倩 张光明 耿雪 尹磊 谢瑞芹

心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常，房颤患者具有潜在的血栓栓塞风险。脑卒中是房颤最常见且危害最大的并发症之一。近年来随着导管消融技术的不断发展，药物难治性房颤越来越多地采用导管消融治疗。然而，导管消融存在一定的复发率，研究显示，非阵发性房颤、高血压病、身体质量指数（body mass index，BMI）增加以及左心房应变功能降低是房颤消融术后复发风险增高的独立危险因素［1-2］。房颤导管消融的基础是肺静脉电隔离（pulmonary vein isolation，PVI）。许多非肺静脉区域可能是持续性房颤启动和维持的来源，故需要寻找替代和辅助方法来改善持续性房颤的消融结果。左心耳（lef t atrial appendage，LAA）已经被公认为是非瓣膜性房颤患者血栓的主要来源，经皮左心耳封堵（left atrial appendage closure，LAAC）已成为长期口服抗凝剂的一种替代方法，用于预防脑卒中或全身性栓塞［3］。除此之外，LAA可能是肺静脉外诱发房颤的潜在靶点，已被证实这些触发灶来源于LAA的心内膜或心外膜［4］。研究显示，LAA可导致至少27%房性心律失常的复发［5］。PVI联合LAA的经验性电隔离减少了持续性房颤患者消融治疗后房性心律失常的复发率［6-7］。已有研究显示，外科的LAA结扎导致LAA单极电压和双极电压的急性降低，提示LAA缺血性坏死［8］。这些变化是长期LAA电隔离的标志［9］。LAALA-AF注册研究［10］则进一步证明了心外膜LAA结扎对持续性房颤患者消融成功率的积极影响。与心外膜结扎导致远端LAA坏死或纤维化不同，心内膜LAA封堵只是在LAA和左心房之间形成机械屏障，然而封堵器对LAA有压迫作用，可能阻滞LAA内电位的传出。LAAC是否可以减少LAA电活动以达到抗心律失常的效果进而改善晚期房颤的消融结果并不清楚。除此之外，器械置入的机械刺激是否会对房性心律失常的复发产生不良影响尚需进一步研究。既往研究对于LAAC联合射频消融对左心房功能的影响进行了阐述［11］，针对上述问题，本研究比较LAAC联合PVI与单纯PVI治疗持续性房颤患者的安全性、有效性以及消融复发率，并进一步探讨在PVI的基础上，额外的LAAC是否会影响房颤的消融复发率，为探索持续性房颤最佳治疗方案提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2015年4月至2018年10月在河北医科大学第二医院心内科接受射频消融和Watchman封堵器行LAAC的非瓣膜性持续性房颤患者66例（一站式组）。持续性房颤定义为房颤持续时间超过7 d，长程持续性房颤定义为持续时间超过12个月［12］。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）对抗心律失常药物无效的症状性非瓣膜性持续性房颤患者；（3）CHA2DS2-VASc≥2分（男性）或CHA2DS2-VASc≥3分（女性）；（4）HASBLED评分≥3分；（5）不适合长期抗凝或在规范抗凝的基础上仍发生血栓栓塞事件；（6）首选Watchman LAAC作为长期口服抗凝剂的替代治疗［13］。排除标准：（1）LAA内有血栓；（2）左心房扩大（≥60 mm）；（3）严重的瓣膜性心脏病；（4）合并严重心功能不全；（5）接受额外的消融线或心房复杂碎裂电位（complex f ractionated atrial electrograms，CFAE）消融策略的患者。同时纳入同期在本中心接受射频消融的持续性房颤患者174例作为对照组（射频消融组）。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）对抗心律失常药物无效的症状性非瓣膜性持续性房颤患者。排除标准同一站式组。

考虑到一站式组栓塞及出血风险较高，基线不匹配，故使用EmpowerStats软件（http：//www.empowerstats.com）对年龄、性别、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分进行1︰1倾向性评分匹配。最终从每组中选取65例患者纳入分析。本研究方案得到了河北医科大学第二医院伦理委员会的批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集及术前准备 术前采集患者临床信息及病史，并计算患者的CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分。所有患者在术前均行经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）以排除左心房血栓，心脏CT以完善心脏左心房及肺静脉结构重建。一站式组在术前评估LAA的尺寸和深度。

1.2.2 射频消融 在清醒镇静及局部麻醉下进行。消融导管（Thermocool SMARTTOUCH；Biosense Webster）进入左心房，在三维标测系统（CARTO 3；Biosense Webster，Irvine，CA，USA）指导下构建左心房及肺静脉模型。沿肺静脉前庭在环肺静脉电位指引下行PVI，标测导管（Lasso®NAV Eco，Biosense Webster）用于记录消融之前、期间和之后的肺静脉电位，验证PVI完全。本研究中所有患者均未进行额外的线性消融或CFAE消融。当患者在手术期间为房颤心律时使用伊布利特1 mg、静脉滴注进行药物转复。对于消融后未恢复为窦性心律的患者，进行心脏电复律以终止房颤。

1.2.3 LAAC 一站式组患者在射频消融术后即刻在X线透视和TEE引导下置入LAA封堵器（Watchman；Boston Scientific，Marlborough，MA，USA）。行LAA血管造影，测量LAA颈部的最大宽度和深度，以选择合适的封堵器尺寸。选择比LAA颈部最大宽度大10%～20%的器械使其有足够的压缩比及压力以保持封堵器的稳定性。送入封堵器固定在LAA内，封堵盘完全覆盖在LAA口，通过牵拉测定其稳定性。在释放封堵器之前，确保没有或＜5 mm的残留分流，满足PASS［P：position（位置），A：anchor（锚定），S：size（压缩），S：seal（封闭）］原则释放封堵器。

1.2.4 临床有效性及安全性 一站式组患者在术后3个月随访时接受系统的TEE检查，观察器械相关血栓、封堵器位置以及残余分流以评估LAAC的效果。记录两组患者围术期及随访期间不良事件，包括围术期及随访期间发生的血栓栓塞、出血、心包积液及心脏压塞、手术相关死亡以及其他相关并发症。

1.2.5 术后治疗及房颤复发的随访 所有患者术后3个月均接受抗心律失常药物胺碘酮（200 mg、每日3次，一周后减量至200 mg、每日2次，一周后减量至200 mg、每日1次后维持）和利伐沙班（15 mg、每日1次）抗凝治疗。如果在3个月时TEE未检测到器械相关血栓或残余分流≥5 mm，则一站式组患者再进行3个月的双重抗血小板治疗［阿司匹林（100 mg、每日1次 ）+氯吡格雷（75 mg、每日1次）］，并继续口服阿司匹林至术后12个月。在随访期间，患者有不适症状及时记录心电图，所有患者在术后1个月、3个月、6个月及12个月行24 h动态心电图监测房性心律失常的复发率。术后3个月为空白期，空白期内的复发定义为早期事件，不计入总体复发率［14］。房颤复发的定义为在术后3个月没有应用抗心律失常药物治疗的情况下持续超过30 s的房性心律失常，包括房颤、心房扑动或房性心动过速。记录早期事件首次房颤复发时间以及3个月空白期后首次房颤复发时间，研究的主要终点是3个月空白期后首次房颤复发的时间。比较两组早期事件及房颤复发的发生率，并进一步探讨早期事件及房颤复发的独立预测因素。

1.3 统计学分析

采用S P S S 2 0.0 统计学软件（I B M，Armonk，NY，USA）进行数据的统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验来确定数据是否服从正态分布。正态分布的数据用均数±标准差（±s）表示，而非正态分布的数据用中位数及四分位数间距［M（Q1，Q3）］表示。计数资料以［例（%）］表示。组间比较采用独立样本t检验（正态性）或Mann-WhitneyU检验（非正态性）和卡方检验。采用Kaplan-Meier生存曲线分析两组患者的消融成功率，采用对数秩检验比较两组无心律失常生存期的差异。采用多因素Cox回归分析评估早期事件及房颤复发的独立预测因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线特征比较

两组患者在性别、年龄、房颤类型、吸烟、饮酒、异常INR值、高血压病、冠心病、糖尿病、脑卒中、出血、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 两组患者的基线特征比较Table 1 The comparison of baseline characteristics between two groups

2.2 两组患者的术中资料及围术期并发症比较

所有患者均进行了P V I，并没有进行额外的线性消融或C FA E消融。一站式组射频消融时间［（106.0±28.1）min比（109.1±22.4）min，P=0.490］、消融曝光时间［6（4，7）min比6（4，8）min，P=0.842］与射频消融组相比，差异均无统计学意义。一站式组L A A C 手术时间为（46.5±20.0）min，封堵曝光时间为［5（4，6）］min。围术期一站式组出现3例手术相关并发症：1例患者于术后第1天出现心包积液，经过心包置管抽液后好转出院；1例患者于术后第2天出现急性左心衰竭，经过利尿治疗后症状好转；1例患者出现了股动脉血肿，加压包扎后好转。射频消融组出现1例股动脉血肿，加压包扎后好转。两组围术期并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组患者的围术期特征及术后随访比较Table 2 Periprocedural characteristics and postoperative complications

2.3 两组患者临床结局比较

一站式组患者在3个月的TEE随访中未发现＞5 mm残余分流，1例患者出现器械相关血栓，口服华法林3个月后复查TEE血栓消失。在12个月的随访中，没有患者出现器械脱位、血栓栓塞或缺血性脑卒中事件。一站式组出现2例出血事件，其中1例患者出现大出血事件（患者于2个月接受利伐沙班治疗时发生严重脑出血）经保守治疗后好转；1例出现轻微出血事件（患者于6个月接受双重抗血小板治疗时发生鼻出血）未予特殊诊治，后期随访出血缓解，没有出血相关死亡事件。射频消融组出现1例出血事件，患者在房颤消融后3个月出现脑出血，经保守治疗后缓解。无血栓栓塞及缺血性脑卒中事件发生。两组术后不良事件的发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

2.4 两组患者房颤复发率

在3 个月的空白期，共有3 2 例患者检测到房性心律失常，一站式组较射频消融组早期事件发生率高（3 0.8%比18.5%，L o g-r a n kP=0.224，图1），但差异无统计学意义。在12个月的随访中，一站式组房颤复发率与射频消融组相比（27.7%比24.6%，Log-rankP=0.984，图2），差异无统计学意义。

图1 一站式组及射频消融组术后患者早期事件的Kaplan-Meier 生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of early events in combined therapy group and catheter ablation group

图2 一站式组及射频消融组术后患者房颤复发的Kaplan-Meier 生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of atrial f ibrillation recurrence in combined therapy groupand catheter ablation group

2.5 早期事件及房颤复发的预测因素

应用Cox回归分析，根据预先指定的基线特征包括房颤类型、高血压病、年龄、CHA2DS2-VASc评分进行校正，结果显示，在空白期（HR1.44，95%CI0.72～2.86，P=0.300）或长期随访期（HR0.95，95%CI0.47～1.90，P=0.876）均没有确定不同术式与早期事件及房颤复发之间的相关性。详见表3。

表3 单因素和多因素Cox 回归分析早期事件及房颤复发的预测因素Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of predictorsof early events and atrial f ibrillation recurrence

3 讨论

本研究结果提示，对于脑卒中高风险及出血高风险的持续性房颤患者，心内膜置入左心耳封堵装置对房颤的复发率无明显影响。在射频消融的基础上加行LAAC是安全有效的。

既往研究显示，房颤患者导管消融的成功率为20%～70%不等，并且随着随访时间的延长成功率显著下降，尤其是非阵发性房颤患者［15-17］。LAA已被证实可能是肺静脉外的房颤潜在诱发靶点，在房颤的启动和维持中起到重要作用，最佳的治疗措施是环LAA的完全电隔离。PVI联合LAA电隔离降低了持续性房颤患者消融治疗后房性心律失常的复发率［6-7］。近期的一项长期随访研究也进一步证实了LAA电隔离联合PVI治疗持续性房颤的可行性［18］。理论上讲，由于Watchman封堵器位于LAA内部，LAA封堵器置入后对LAA有压迫作用，可能阻滞LAA内电位的传出。LAAC联合射频消融可以减少消融的复发率，预防血栓栓塞，避免了长期口服抗凝剂治疗。然而本研究结果显示，LAAC对房颤复发并无明显影响。这可能由于以下原因：（1）与心外膜结扎导致远端LAA坏死或纤维化不同，心内膜面的机械隔离，可能对LAA的电活动影响有限；（2）LAAC后由于左心房顺应性下降，可加剧左心房重构，表现为左心房容积较术前显著增加［19-20］，而增大的左心房容积与射频消融术后房颤复发相关［21］。这些不良影响可能抵消了LAAC对LAA电活动的积极作用。目前还没有明确的证据表明使用机械装置在心内膜阻塞LAA会导致LAA电隔离或电活动减少，LAAC对房颤复发率的影响需要在更大的LAAC患者队列中得到证实。

此外，本研究显示，在3个月以内的空白期，一站式组早期事件发生率高于射频消融组，但差异无统计学意义。近期的一项随机对照研究显示，一站式组和射频消融组早期事件的发生率比较，差异无统计学意义，然而置入式心脏事件循环记录器结果显示，相比单纯PVI，PVI联合LAAC可能会由于LAA的炎症及机械刺激导致消融术后空白期更高的房颤负荷［22］。因此推测，器械置入早期的机械刺激可能对房性心律失常的复发产生不良影响。近期我中心的一项研究结果也间接支持了这一推论。结果显示，在射频消融的基础上，加行LAAC可能会造成左心房功能包括左心房存储及管道功能的一过性下降，这种下降从术后一周开始，持续到3个月［11］。这些不良影响可能造成了LAAC术后早期房颤负荷增加，这提示术后3个月内抗凝治疗尤为重要。

本研究中，一站式手术相较于单纯射频消融，并没有额外的并发症发生，只是增加了手术时间。研究结果再一次印证了一站式手术的安全性。尽管一站式手术时间延长，心腔内操作增加，但是一站式组手术并发症发生率与射频消融组相当，差异无统计学意义（P＞0.05），考虑随着术者熟练程度的变化，LAAC的并发症发生率会大幅下降，这也与国外的大规模临床研究结果相一致［23］。值得注意的是，两组患者围术期均出现了股动脉血肿，这与术者术中反复穿刺误穿动脉以及患者股动静脉走行变异相关，临床表现为穿刺部位疼痛、肿胀及瘀斑，尽早识别与处理是治疗的关键。此外，两组患者术后均需应用口服抗凝药，可能会增加术后出血风险。对于出血高危患者术后应加强随访。射频消融与LAAC具有相同的手术路径，一站式手术可减少多次介入操作对患者的损伤，减少抗凝剂应用产生的出血事件以及多次手术给患者带来的痛苦。研究显示，对于脑卒中及出血高危房颤患者而言，与单纯的射频消融治疗相比，一站式可能是一种具有高成本效益的治疗选择［24］，可以作为脑卒中及出血高危患者治疗房颤的一种选择。

本研究有一定的局限性。本研究为单中心非随机研究，样本量较小。此外，本研究中房颤的复发率主要依靠心电图及24 h动态心电图诊断，可能忽略了一些无症状的房颤复发患者，低估了术后房颤的复发率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突