抑郁症病人维生素D补充剂应用效果的Meta分析

代 哲,王 静,郑彩霞,杨 杰

1.安徽中医药大学护理学院,安徽230031;2.安徽中医药大学第一附属医院

抑郁症又称重型抑郁障碍(major depressive disorder,MDD),是一种严重影响个体身心健康的精神疾病,主要以情绪低落、精力减退、兴趣下降为临床特征,部分病人伴有认知功能减退、注意力不集中、睡眠紊乱及食欲、体重改变等症状[1],严重者在挫败感、累赘感知、强迫思考、困境感和归属受挫等意念推动下会产生自杀动机甚至自杀尝试行为[2]。既往横断面或纵向研究结果均一致发现抑郁、自伤和自杀意念之间存在高相关性和共病性。据统计,抑郁症在全世界约有5%的患病人群,现已成为全球疾病负担的第二大疾病[3]。截至目前,抑郁症治疗方式主要包括药物治疗、物理治疗和心理治疗三大方面,药物治疗是主流方法,但即使给予充分的药物治疗,仍有1/3的病人不能达到临床痊愈,且当前临床抗抑郁药物多有起效慢、不良反应多及停药易复发等不足[4]。因此,抑郁症病人的辅助治疗选择成为亟待解决问题。维生素D是一种类固醇激素,能穿透血脑屏障作用于大脑前额叶皮层、黑质和下丘脑等维生素D受体分布广泛的区域[5-6]。多项研究发现,维生素D与中枢神经系统生长因子增强和抗氧化作用有关[7-8]。因此,从生物学方面讲,维生素D对精神病学的治疗可能有帮助。随后多项研究探讨了维生素D在抑郁症病理生理学方面的作用机制。这一证据促使临床开展了一系列随机对照研究[9-10],意欲回答维生素D补充剂能否改善抑郁症状这一问题,但结论存在争议。因此,本研究将对该领域现有的随机对照试验(RCTs)进行Meta分析,以期为临床和未来研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

使用计算机检索常用的电子数据库,中文数据库包括中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang Database),英文数据库包括PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science,检索时限为自建库至2022年8月25日。根据各数据库特点,采取主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词为:“维生素D”“骨化三醇”“25羟维生素D”“抑郁症”“抑郁性神经症”“抑郁障碍症”等;英文检索词为:“vitamin D”“25-hydroxy-vitamin D”“25(OH)D”“vitamin D3”“depressive disorder”“depressive neuroses”“depressive syndrome”“melancholia”“unipolar depression”“endogenous depression”等。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究设计:RCTs,语种仅限中英文。②研究对象:临床诊断为轻度及以上程度的抑郁症病人,无精神分裂症状、认知功能缺陷、酒精物质滥用和自杀倾向等。排除近期接受过维生素D补充、膳食营养补充的病人。③干预措施:试验组在标准治疗的基础上增加口服或肌注维生素D补充剂治疗;安慰剂组仅接受标准抗抑郁治疗。④结局指标:贝克抑郁量表(BDI)或汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分。

1.2.2 排除标准

①非RCTs文献;②综述或个案分析;③无法获取全文文献;④数据不完整文献;⑤重复发表文献。

1.3 文献资料提取

由2名具有循证能力的研究生按照纳入与排除标准独立筛选所得文献并进行数据资料提取。双人交叉核对数据,若存在意见分歧双人讨论决定,协商无果交由第3名研究者裁决。提取内容包括作者、年份、干预对象年龄、国家、干预时间、样本量、干预措施、结局指标等。由于纳入研究干预时间不同,因此,选择干预完成的最后时间点为结束时间点。

1.4 文献质量评价

由2名研究员依据Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险评估工具,从7个方面独立进行文献质量风险评价,交叉核对,若出现意见分歧,请第3名研究员裁定。若纳入研究完全符合7项标准,文献质量等级为A级,发生偏倚可能性较小;若部分符合7项标准,文献质量等级为B级,发生偏倚可能性中等;若完全不符合7项标准,文献质量等级为C级,发生偏倚可能性较大。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.4进行数据分析。连续性结局变量中使用相同测量工具的以加权均方差(weighted mean difference,WMD)作为效应指标;反之,以标准化均方差(standardized mean difference,SMD)作为效应指标。各效应量计算95%置信区间(confidence intervals,CI)。采用χ2检验进行统计学异质性分析,当P≥0.1且I2≤50%,表明各研究间具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析;当P<0.1或I2>50%,则认为各研究间存在较大异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,随后通过敏感性检验分析异质性来源和研究结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索流程与结果

根据检索策略初步获得文献493篇,剔除重复文献60篇,阅读文题和摘要排除174篇,阅读全文排除248篇,最终纳入符合标准文献11篇[11-21]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

本研究共纳入11篇RCTs[11-21],涉及抑郁病人778例,其中,试验组374例,对照组404例。11项研究结局指标均对抑郁症状总评分进行了分析。文献基本特征详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

纳入研究中包括10篇英文文献和1篇中文文献。所有研究均遵循随机序列产生,其中5项[11,14-15,20-21]研究使用计算机生成随机数,其余6项[12-13,16-19]仅提及随机,10项[11-12,14-21]研究对研究者和受试者施盲,11项[11-21]研究结果数据均完整,11项研究均未报道其他偏倚来源,文献整体质量一般。见表2。

表2 纳入研究的质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 抑郁症状总评分

11项[11-21]研究均对抑郁症状进行了评分,以BDI或HAMD量表为测评工具。经异质性检验,P<0.000 01,I2=76%,异质性较大,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,维生素D补充剂对抑郁症病人抑郁症状有缓解作用,差异有统计学意义[SMD=-0.54,95%CI(-0.85,-0.23),P=0.000 6],详见图2。采用逐一排除单个研究的方法进行异质性分析,发现剔除罗庆新等[13]、Libuda等[12]和Kumar等[11]3项研究后,各研究间异质性消失(P=0.44,I2=0%),采用固定效应模型进行效应量合并。结果显示,试验组治疗效果优于对照组,差异有统计学意义[SMD=-0.62,95%CI(-0.80,-0.43),P<0.000 01]。详见图3。逐一分析异质性来源发现,保留研究中干预对象年龄18～65岁,而在Libuda等[12]研究中,干预对象年龄为11～19岁,其异质性可能与干预对象年龄过小有关;Kumar等[11]研究中干预对象年龄跨度较大(18～65岁),其异质性可能与干预对象年龄大有关;罗庆新等[13]研究中,仅提及随机而未表述具体实施办法,可能与研究固有的方法学偏差有关,导致结果异质性偏高。

图2 两组抑郁症状总评分比较的Meta分析森林图

2.4.2 BDI 评分

有7项研究[11-12,14-17,19]将BDI评分作为评价指标,各研究间异质性较大(P=0.009,I2=65%),采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,试验组BDI评分低于对照组,差异有统计学意义[MD=-2.41,95%CI(-4.08,-0.74),P=0.005]。详见图4。逐一排除单个研究寻找异质性来源,结果发现剔除Libuda等[12]、Alavi等[15]和Kumar等[11]3项研究后各研究间异质性降低(P=0.70,I2=0%),采用固定效应模型进行效应量合并,差异有统计学意义[MD=-4.03,95%CI(-5.42,-2.64),P<0.000 01]。详见图5。其异质性可能由于纳入人群伴有合并症同时户外活动水平、阳光照射时间影响维生素D的功效。变换随机效应模型进行敏感性分析,结果未变,说明结果较稳健可靠。

图4 两组BDI 评分比较的Meta分析森林图

图5 两组BDI 评分比较的Meta分析森林图(敏感性分析)

2.4.3 HAMD评分

有4项研究[13,18,20-21]将HAMD评分作为评价指标,各研究间存在异质性(P=0.09,I2=53%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组HAMD评分低于对照组,差异有统计学意义[MD=-4.36,95%CI(-7.41,-1.32),P=0.005]。详见图6。剔除Hansen等[21]研究后异质性降低(P=0.72,I2=0%),采用固定效应模型进行效应量合并,结果显示试验组抗抑郁疗效优于对照组,差异有统计学意义[MD=-5.52,95%CI(-6.99,-4.05),P<0.000 01]。详见图7。其异质性可能与该研究纳入样本中25(OH)D基线水平正常的病人占比较高有关。变换随机效应模型进行敏感性分析,结果不变,说明结果较稳健可靠。

图6 两组HAMD评分比较的Meta分析森林图

图7 两组HAMD评分比较的Meta分析森林图(敏感性分析)

2.5 发表偏倚

本研究中仅抑郁症状总评分文献数>10项,故对抑郁症状总评分使用漏斗图分析发表偏倚情况。漏斗图结果显示:对称性一般,右下角存在缺口,考虑纳入文献存在发表偏倚的可能性。见图8。

图8 抑郁症状总评分漏斗图

3 讨论

本研究结果显示,维生素D补充剂能降低抑郁症病人BDI评分和HAMD评分,差异有统计学意义(P<0.05)。提示血清维生素D水平与BDI和HAMD抑郁症状评分呈负相关,血清维生素D水平可能与抑郁症状共同影响抑郁症病人病情变化。维生素D是人体必需的营养物质之一,不仅在维持机体钙磷代谢,调节骨骼生长发育方面发挥重要作用,还可影响神经递质合成、神经元功能,与人体精神健康和认知功能密切相关[22],随着社会节奏的加快和竞争压力的增大,抑郁症发病率呈逐年上升趋势,现已成为非致命健康损失的三大原因之一[23]。据世界卫生组织(WHO)估计,到2030年抑郁症或将成为世界残疾的主要原因及我国疾病负担第一位的疾病[24]。抑郁症病因复杂且发病机制尚不明确,临床暂且没有特异性治疗方案,目前主要以药物治疗和心理治疗为主,但都具有明显局限性。抗抑郁药物存在起效慢、不良反应大、治疗周期长、停药易复发、躯体症状缓解不佳等问题;心理治疗没有药物治疗的可获得性高,多与药物治疗联合使用,且仅在轻度抑郁症中可单独使用。近年来,维生素D因其抗氧化、抗炎、促神经元和神经调节特性而受到重视[25-28],许多学者认为其在情绪障碍方面存在治疗潜力。本研究结果表明,相较于对照组的常规抗抑郁治疗,试验组添加维生素D补充剂的治疗方案对抑郁症病人抑郁症状评分有更明显的改善作用。维生素D辅助剂耐受性良好,易被大众接受,报告的不良事件少,通过调节神经递质、增强神经生长因子、改善抗氧化可能减轻抑郁症状,持续补充还可能降低复发的风险。

本研究的局限性有:①纳入文献仅限中英文,可能存在发表偏倚风险;②纳入文献未提及分配隐藏方案,方法学质量方面有待进一步提升,可能存在选择性偏倚;③纳入干预对象中抑郁程度、年龄、病程、干预时长、干预剂量存在差异性;④漏斗图右下角存在缺口,可能存在发表偏倚;⑤纳入文献多为英文文献,研究结论对我国人群是否具有同样效果还需更多高质量、多中心、大样本研究提供充分可靠的数据加以验证。

4 小结

综上所述,维生素D疗法对抑郁症病人的抑郁情绪有一定的改善作用,有良好的应用前景,同时维生素D补充剂成本低、副作用小,为抑郁症群体提供了一种新的辅助治疗途径,值得临床关注和实践。但目前还不清楚维生素D补充剂是对缺乏维生素D的抑郁症病人有益还是对所有抑郁症病人有益,未来需要通过比较同时诊断为维生素D缺乏症和没有维生素D缺乏症的抑郁病人研究来验证。此外,全球已有多个国家和机构建议对12～18岁人群基于合适抑郁筛查工具开展青少年抑郁症普遍性筛查,确保青少年抑郁症得到早发现、早诊断和早治疗。我国儿童青少年抑郁症筛查的实施还面临诸多困难,筛查年龄、筛查工具及筛查时间间隔等均需更多的实证性研究加以验证。以学校为基础的儿童青少年抑郁症筛查有效性仍需更多证据支持,精神卫生服务体系应加大对儿童青少年抑郁症筛查、识别、管理及治疗的力度[29]。