急性缺血性脑卒中后癫痫危险因素的meta 分析以及预测模型的建立

杨逸昊，陈诗惠，黎宗军，贾丹丹，邹 琴，蔡 毅，李其富

（1.海南医学院第一附属医院神经内科 海南 海口 570102；2.海南省热带脑科学研究与转化重点实验室 海南 海口 570102；3.海南医学院第一附属医院医学心理科 海南 海口 570102）

据报道，缺血性卒中成人6%～8%会出现卒中后癫痫发作［1］，对于65 岁以上老年人，出现新诊断癫痫的主要原因是脑卒中，已显示占该年龄组新诊断癫痫的近50%［2］。而在所有卒中中，约87%为缺血性卒中，10% 为颅内出血，3%为蛛网膜下腔出血［3］。尽管所有形式的中风都与癫痫发作风险增加有关，与缺血性卒中相比，出血性卒中后癫痫的发病率更高［4］，癫痫发作或卒中后癫痫给卒中患者增加了额外负担［5］。癫痫发作和中卒后癫痫都可能增加中风的发病率和死亡率［6］。

卒中后不久的癫痫发作可导致代谢压力和细胞死亡增加，从而导致梗塞面积、死亡率和负面功能结果的增加［7］，反复的癫痫发作可能导致受伤、认知功能受损、丧失工作能力，并且生活质量下降［8］。卒中后的癫痫发作分为急性症状性和远程症状性。急性症状性癫痫发作（也称为早发型癫痫（early seizure，ES））发生在梗死后 7 天内，被认为是由卒中的毒性或代谢作用引起的。远程症状性癫痫发作（也称为卒中后癫痫（late seizure，LS）是卒中后 1 周以上发生的无端癫痫发作［9］。急性症状性癫痫发作后癫痫发作的风险约为 30%，急性症状性癫痫发作不被视为癫痫，因为复发风险低［10-12］。相比之下，卒中后单次远程症状性癫痫发作后有超过60% 的癫痫发作风险，后者足以诊断癫痫［13］。

目前基于荟萃分析的缺血性卒中后卒中后癫痫的研究较少，本研究聚焦于急性缺血性脑卒中卒中后癫痫的危险因素分析，同时建立一个可供临床便捷使用的预测模型。综合评估卒中后癫痫的危险因素，并对高危人群进行早期发现和个体化干预，可能是预防此类疾病最有效的策略。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 （1）检查卒中后癫痫风险因素的研究，并报告这些风险因素的风险比（risk factors，RR）和相应的95%置信区间（CI）。（2）队列研究，包括前瞻性和回顾性队列研究。

1.1.2 研究对象 （1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》急性缺血性脑卒中诊断；（2）年龄≥18 岁；（3）符合2014 年国际抗癫痫联盟提出的卒中后癫痫的诊断标准

1.1.3 结局指标 卒中后癫痫定义为卒中后1 周以上出现符合国际抗癫痫联盟的诊断标准的癫痫。

1.1.4 排除标准 （1）伴有痴呆、认知障碍等精神系统疾病；（2）合并严重心、肝、肾、血液等系统疾病；（3）凝血功能异常；（4）合并有脑肿瘤、脑外伤、免疫相关性脑内外疾病。

1.2 文献检索策略

计算机检索MEDLINE、Embase、Cochrane library、Web of Science、PubMed、CNKI 和 WanFang Data 数据，收集急性缺血性脑卒中卒中后癫痫的文献，检索时限均为建库至2022 年9 月1 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式，中文检索词急性缺血性脑卒中、癫痫、危险因素、队列研究等；英文检索词包括：Ischemic Stroke、Epilepsy、risk factors、cohort studies 等。

1.3 文献筛选与资料提取

两名研究者独立选定队列研究，之后进行整理，意见不同时讨论决定。如果两人在讨论后未得到统一意见，由第三人参与并给予统一意见。当同一研究的重复研究出现时，只纳入最新的研究，或具有最长随访期的研究。两位研究者对纳入的文献进行全文阅读，提取研究设计类型、研究地点和公布的研究年份、患者人口学特征（年龄和性别）、入组患者数量和发病人数、随访时间、研究结果、确定的危险因素、相对危险度（RR）其相应的95%CI。对所纳入文章质量的评估，使用改良纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）用于评价研究质量。改进后的NOS是基于9 个项目的10 分评分系统。分数越高，质量越高。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

采用漏斗图评价发表偏倚。

1.5 统计分析

风险比（hazard ratio，HR）和RR被近似认为相同，在本研究中统称为RR。考虑到结果的可靠性，只将涉及两个以上队列研究的危险因素纳入meta分析。提取了每个研究的卒中后癫痫风险因素的RR及其95%CI，并使用随机效应模型或固定效应模型生成了各研究的RR和95%CI的汇总估计。采用Cochrane Q 检验和I2测定各研究的异质性。I2值＞ 50%或Cochran Q 检验P值小于0.10，异质性明显，采用随机效应模型；相反则选择固定效应模型。亚组分析通过对每个危险因素进行分层。为了检验结果的稳健性，通过在每一轮中省略一项研究来进行敏感性分析。所有检验均为双侧检验，P＜ 0.05 认为差异有统计学意义，而对于异质性评估，P＜ 0.10 认为差异有统计学意义。统计分析使用R 软件4.1.1 及Review Manager 软件版本5.4进行。

1.6 建立模型

建模队列来自7 个前瞻性队列和3 个回顾性队列的系统综述和荟萃分析。总共有141 948 例急性缺血性脑卒中患者来自欧洲（包括意大利、挪威、瑞典和芬兰）、亚洲（中国台湾）和美洲（美国）。所有研究均报告了危险因素的风险比（RRs）和相应的95%CI，根据Sullivan 等［14］提出的积分系统开发一个风险预测模型。从上述的系统回顾和meta 分析中选择预测模型中包含的所有危险因素提取各危险因素的综合RR值，根据合并RR及其对应的95%可信区间计算各危险因素的β系数。将β系数乘以10 并四舍五入。根据meta 分析和临床实践指南对预测模型中所有危险因素进行分类，并对每一类危险因素进行评分。将预测模型中所有成分的得分相加，计算出总分。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

确定了707 篇潜在的相关文章，去除每个数据库中重复文章399 篇，对余308 篇研究进行初步标题及摘要筛选，排除258 篇（例如基础研究、合并早发型癫痫、病例报道、会议文章等情况）。其余50 篇文章进行全文阅读，确定了10 篇文章最终纳入本文荟萃分析（表1），总共病例数为141 948 例，卒中后癫痫数为3 702 例（图1）。根据纽卡斯尔-渥太华量表，纳入荟萃分析的10 项研究均为高质量研究，得分均在8 分以上（表2）。

表1 纳入荟萃分析的10 个队列的基线特征Tab 1 Baseline characteristics of the 10 cohorts included in the meta-analysis

表2 10 个队列研究的纽卡斯尔-渥太华质量评估量表Tab 2 Newcastle-Ottawa quality assessment scales for the 10 cohort studies

图1 对急性缺血性卒中患者发生卒中后癫痫的危险因素的文献搜索和研究选择的流程图Fig 1 Flow chart of literature search and study selection for risk factors for post-stroke epilepsy in patients with acute ischaemic stroke

2.2 危险因素的分析

在系统回顾和荟萃分析中确定了9 个危险因素。这些因素依次为梗死面积（4.67）、卒中复发（2.48）、卒中病因（1.70）、卒中严重性（2.11）、NIHSS 评分（2.59）、早发性癫痫（7.20）、皮层病灶（3.83）、卒中亚型（9.57）、心血管事件（1.78）。9 个危险因素的详细信息和森林图见表3、4 和图2～15。考虑到临床实践的可行性，对每个危险因素进行亚组分析及敏感性分析，并粗略对漏斗图进行观察。见图16～18。

表3 纳入荟萃分析的9 个危险因素Tab 3 Nine risk factors included in the meta-analysis

表4 卒中后癫痫危险因素的总体RR 值及其95%置信区间Tab 4 Overall RR values of risk factors for post stroke epilepsy and their 95% confidence intervals

图2 梗死面积和卒中后癫痫的关系Fig 2 Relationship between infarct size and post stroke epilepsy

图3 卒中复发和卒中后癫痫的关系Fig 3 Relationship between stroke recurrence and post stroke epilepsy

图4 卒中病因和卒中后癫痫的关系Fig 4 Relationship between stroke etiology and post stroke epilepsy

图5 卒中严重性和卒中后癫痫的关系Fig 5 Relationship between stroke severity and post stroke epilepsy

图6 卒中严重性和卒中后癫痫的关系的敏感性分析Fig 6 Sensitivity analysis of the relationship between stroke severity and post stroke epilepsy

图7 NIHSS 评分和卒中后癫痫的关系Fig 7 Relationship between NIHSS scores and post stroke epilepsy

图8 NIHSS 评分和卒中后癫痫的关系的亚组分析Fig 8 Subgroup analysis of the relationship between NIHSS scores and post stroke epilepsy

图9 早发性癫痫和卒中后癫痫的关系Fig 9 Relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

图10 早发性癫痫和卒中后癫痫的关系的敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis of the relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

图11 皮层病灶和卒中后癫痫的关系Fig 11 Relationship between cortical lesions and post stroke epilepsy

图12 卒中亚型和卒中后癫痫的关系Fig 12 Relationship between subtype of stroke and post stroke epilepsy

图13 卒中亚型和卒中后癫痫的关系的亚组分析（部分前循环梗死）Fig 13 Subgroup analysis of the relationship between stroke subtype and post stroke epilepsy（partial anterior circulation infarction）

图14 卒中亚型和卒中后癫痫的关系的亚组分析（全前循环梗死）Fig 14 Subgroup analysis of the relationship between stroke subtype and post stroke epilepsy（total anterior circulation infarction）

图15 心血管事件和卒中后癫痫的关系Fig 15 Relationship between cardiovascular events and post stroke epilepsy

图16 皮层病灶和卒中后癫痫的关系的漏斗图Fig 16 Funnel plot of the relationship between cortical lesions and post stroke epilepsy

图17 早发性癫痫和卒中后癫痫的关系的敏感性分析的漏斗图Fig 17 Funnel plot for sensitivity analysis of the relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

图18 早发性癫痫和卒中后癫痫的关系的漏斗图Fig 18 Funnel plot of the relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

2.3 建立模型

最终风险预测模型中包含的风险因素是梗死面积（RR4.67，95%CI1.41-15.47；P=0.01）、卒中复发（RR2.48，95%CI2.01-3.05；P＜0.000 01）、卒中病因（RR1.70，95%CI1.34-2.15；P＜0.000 01）、卒中严重性（RR1.53，95%CI1.39-1.70；P＜0.000 01）、NIHSS 评 分（RR2.91，95%CI1.64-5.61；P=0.000 3）、早发性癫痫（RR5.62，95%CI5.08-6.22；P＜0.000 01）、皮层病灶（RR3.83，95%CI2.23-6.58；P＜0.000 01）、全 前 循 环 梗 死（RR18.94，95%CI10.38-34.57；P＜0.000 01）、部分前循环梗死（RR4.39，95%CI2.29-8.40；P＜0.000 01）、心血管事件（RR1.78，95%CI1.59-1.99；P＜0.000 01）。亚组及敏感敏感性分析见表5。表6 显示了风险预测模型中所包括的风险因素的涉及研究、样本量、合并RR值（95%CI）、β 系数和风险评分。一个简单的风险预测模型如表7 所示。

表5 卒中后癫痫危险因素的亚组分析或敏感性分析Tab 5 Subgroup analysis or sensitivity analysis of risk factors for late epilepsy

表6 风险预测模型中包含的研究数量、汇总 RR（95% CI）、β系数和风险因素的风险评分Tab 6 Number of studies included in the risk prediction model，pooled RR （95% CI），beta coefficients，and risk scores for risk factors

表7 卒中后癫痫的风险预测模型Tab 7 Risk prediction model for late epilepsy

3 讨论

目前对卒中后癫痫危险因素的研究主要来自样本量从几百到几千例的队列研究。已有研究发现一些卒中后癫痫的危险因素，例如卒中亚型、皮质受累、大面积梗塞、卒中严重程度、和血管事件等［15-25］。但这些研究的结果并不完全一致，通过系统评价和荟萃分析来整合已有的研究结果。可以高质量的提高统计效率，从而获得可信度较高的结果。

本研究通过整合10 个高质量的队列研究，共纳入141 948 个病例，合并了9 个危险因素：梗死面积、卒中复发、卒中病因、卒中严重性、NIHSS 评分、早发性癫痫、皮层病灶、卒中亚型、心血管事件等。在了解危险因素后，有针对性和及时的治疗将延迟甚至预防卒中后癫痫的发展，减轻患者个人和国家的经济负担。对于卒中后癫痫的发生机制，有研究指出神经血管单元完整性丧失、血脑屏障破坏、神经递质释放、局部神经胶质增生、炎症和突触萌芽可能促进癫痫发生，含铁血黄素沉积物能够诱导神经元兴奋性持续增加，多种因素的综合作用导致了癫痫的发生［26］。

在本研究中，危险因素大多聚焦于卒中本身的严重性，现有研究对于卒中亚型聚焦于出血与缺血之间，而本研究通过英国牛津郡社区卒中规划提出的OCSP 分型法［27］对卒中进行分型。可以看到全前循环梗死的患者发生卒中的概率很高，这可能与梗死的面积及梗死的部位相关。一些证据表明，中风后癫痫也因受影响的皮质区域而异。顶颞叶皮层、缘上回和颞上回的受累似乎与中风后癫痫发生有关［28］。这也解释了皮层受累与卒中后癫痫发生的相关性，有脑成像研究显示涉及皮质的大面积梗塞，特别是在大脑中动脉区域，可能与更高的癫痫发作风险有关［29］。卒中后癫痫最相关的危险因素是早发型癫痫，而早期癫痫发作表明在卒中后产生癫痫发作的易感性增加，所以容易出现癫痫发作［30］。同时住院时间的长短可能与癫痫发作直接相关。早期癫痫发作会增加住院时间。然而，住院时间的长短主要与卒中的严重程度有关。所以对于更严重的卒中患者的晚发型癫痫风险也很高，这反过来也可能具有更高的早期癫痫发作风险［25］。而对于卒中的严重程度往往是有多方面的评价，从NIHSS 评分、梗死面积、梗死病因及住院天数等多种因素。

有研究已经开发了卒中后癫痫的预测模型［18，21，31］。然而，这些预测模型大多数基于小型横断面研究或随机对照试验的事后分析开发。本研究基于对10 项高质量队列研究的系统回顾和荟萃分析建立了新的风险预测模型，大大提高了统计性能。开发了一个简单的预测模型，包括梗死面积、卒中复发、卒中病因、卒中严重性、NIHSS 评分、早发性癫痫、皮层病灶、卒中亚型、心血管事件等易于获得的临床数据。本研究的风险预测模型不需要复杂的计算，对患者和临床医生来说都更加方便和直观。

然而，本研究有以下局限性。首先，由于研究设计和方法的差异，系统评价和荟萃分析的方法不可避免地存在异质性。但可以通过进一步调查来源并进行亚组分析和敏感性分析来减少异质性。其次，纳入的人种以欧洲及亚洲人种为主，对非洲等以黑人为主要人种的地区的数据比较欠缺，基线风险可能因研究人群而异，因此模型的实施可能需要针对每个人群进行调整，以提高新人群的表现［32］。最后，预测模型缺少了验证组，对于模型的可适性及普及性仍需进一步的验证。

基于系统回顾和荟萃分析，本研究开发了一个简单的基线缺血性脑卒中后癫痫的风险预测模型，该模型整合了临床风险因素，包括梗死面积、卒中复发、卒中病因、卒中严重性、NIHSS 评分、早发性癫痫、皮层病灶、卒中亚型、心血管事件。

杨逸昊：负责选题、收集文章及纳入数据、统计学分析处理以及文章撰稿；李其富、邹琴、蔡毅：对选题可行性评估、文章修订、文章质量考评；陈诗惠、黎宗军、贾丹丹：纳入文章质量把控、数据收集。

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