规律使用吸入性糖皮质激素联合长效β 受体激动剂的成人支气管哮喘控制现状及影响因素分析*

冯文玲，李 静，郦昱琨，颜明智，赵 军△

（1. 新疆医科大学药学院，新疆 乌鲁木齐 830054； 2. 新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830011）

支气管哮喘是一种慢性气道炎性疾病，常伴有胸闷、气促、咳嗽、夜间憋醒等症状［1］。目前，我国有成年哮喘患者4 570 万，且患病率不断升高［2］。《支气管哮喘防治指南（2020 年版）》推荐吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效β 受体激动剂（LABA）作为哮喘的主要治疗方式［3］。临床实践表明，该治疗方式可有效减少哮喘急性发作次数，降低死亡率，改善肺功能［4］。但全球ICS 联合LABA 治疗成人支气管哮喘控制效果并不理想，英国和德国有55%以上的成年患者哮喘未达到控制水平，中国仅有16.8%达到完全控制［5-8］。既往研究显示，吸入剂的使用能力及用药依从性是影响哮喘控制水平的主要因素。但部分患者尽管规律服用药物，仍出现症状反复发作、肺功能下降的情况，其原因尚不明确［9-11］。随着针对哮喘患者个体化用药研究的深入开展，哮喘患者间的个体差异逐渐得到重视，如用药依从性、疾病自我管理等，但合并慢性疾病、用药史及反映患者疾病严重程度的基础肺功能等因素对哮喘控制水平的影响目前尚未见文献报道。此外，已有研究报道ICS 在哮喘中的治疗反应与多个基因相关［12-14］，但已报道基因中部分结论尚不一致，有的未在成人患者中进行研究［15-16］。故本研究中纳入规律服用ICS 联合LABA 治疗的成年哮喘患者，比较不同控制水平患者的基本信息、基础肺功能、合并症及用药史，探讨影响成人支气管哮喘控制水平的因素；同时，筛选与ICS 抗哮喘机制相关的蛋白编码基因，根据中国人群具有的潜在突变等位基因频率的相关位点，探讨相关基因位点在不同控制水平成人患者中的分布是否有差异，为控制哮喘的发生与发展、改善患者的长期预后及提高其生活质量奠定基础。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经《支气管哮喘防治指南（2020年版）》［3］诊断为支气管哮喘；病程不短于3 个月；正确使用吸入剂且规律服用布地奈德福莫特罗吸入粉剂（Ⅱ）（商品名信必可都保，AstraZeneca AB，进口药注册证号H20140457，规格为每吸含布地奈德160µg和富马酸福莫特罗4.5 µg），每日2 次，每次1 吸，或在布地奈德福莫特罗基础上短期使用白三烯调节剂或缓释茶碱；急性发作时使用短效β2受体激动剂或抗胆碱能药物；联合用药时间不短于3个月。本研究方案通过医院医学伦理委员会审批（批件号为K202103-24），患者均签署知情同意书。

排除标准：年龄小于18岁；无法获得完整的临床资料或未进行哮喘控制水平评估；合并其他严重脏器疾病及恶性肿瘤；重复住院。

病例选择与分组：选取新疆医科大学第一附属医院呼吸科2021年1月至12月收治的成人支气管哮喘患者226 例，其中男87 例，女139 例。采用哮喘控制测试（ACT）量表评估哮喘控制水平，该量表包括活动受限、呼吸困难频率、夜间觉醒、使用急救药物次数、患者对哮喘控制情况的自我评估5 项内容，分值范围5～25 分，25 分为完全控制，20～24 分为部分控制，≤19 分为未控制。根据ACT量表评分将患者分为未控制组（72例）和控制组（154例，其中完全控制26例和部分控制128例）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

查阅病历，收集患者的基本信息、用药史、合并症、基础肺功能信息。1）基本信息包括性别、年龄、体质量指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、过敏史、家族遗传病史。2）用药史指规律使用ICS 联合LABA 治疗前后1 个月内以下药物的使用。包括H1受体拮抗剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、β 受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂、β 内酰胺类抗菌药物、喹诺酮类抗菌药物、他汀类药物、质子泵抑制剂、口服降糖药、胰岛素。3）合并症包括糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、呼吸道感染、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、心律失常、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）、过敏性鼻炎。4）基础肺功能指标包括第1秒用力呼气容积（FEV1）、FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量（FVC）、FEV1占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、最大呼气流量（PEF）。

1.2.2 哮喘相关基因型检测

与符合1.1 项下纳入和排除标准的226 例患者或家属沟通，有72 例患者同意被采集2 mL 外周血进行相关基因检测。本研究中采用竞争性等位基因特异性聚合酶链式反应（KASP）对糖皮质激素诱导转录蛋白1（GLCCI1）基因rs37973、rs37972 位点，促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRHR1）基因rs242941、rs1876828位点，核受体亚家族3C 组成员1（NR3C1）基因rs41423247位点，壳多糖酶3 样蛋白1（CHI3L1）基因rs4950928 位点，T-框蛋白21（TBX21）基因rs2240017、rs9910408 位点基因型进行检测。

1.3 统计学处理

采用SPSS 21.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验。计量资料行正态性检验和方差齐性检验，若符合要求以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；若方差不齐，则采用秩和检验。采用单因素分析法对相关因素进行筛选，行Logistic多因素分析，计算优势比（OR）及95%置信区间（CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响哮喘控制水平的单因素分析

单因素分析结果显示，年龄、吸烟史、NSAIDs 用药史、钙通道阻滞剂用药史、合并慢性阻塞性肺疾病、BMI ≥28 kg/m2及基础肺功能FEV1，FEV1%pred，PEF，FEV1/FVC水平与哮喘控制水平相关（P＜0.05）。详见表1至表4。

表1 两组患者基本信息与哮喘控制水平单因素分析结果比较Tab.1 Comparison of the univariate analysis results of the patients' basic information and the asthma control level between the two groups

表2 两组患者用药史与哮喘控制水平单因素分析结果比较［例（%）］Tab.2 Comparison of the univariate analysis results of the patients' medication history and the asthma control level between the two groups［case（%）］

表3 两组患者合并症与哮喘控制水平单因素分析结果比较［例（%）］Tab.3 Comparison of the univariate analysis results of the patients' comorbidities and the asthma control level between the two groups［case（%）］

表4 两组患者基础肺功能与哮喘控制水平单因素分析结果比较（±s）Tab.4 Comparison of the univariate analysis results of the patients' basic pulmonary function and the asthma control level between the two groups（±s）

表4 两组患者基础肺功能与哮喘控制水平单因素分析结果比较（±s）Tab.4 Comparison of the univariate analysis results of the patients' basic pulmonary function and the asthma control level between the two groups（±s）

_____组别未控制组（n=72）控制组（n=154）t值P值______________FEV1（L/s）__1.90±0.85 2.14±0.77-2.082 0.038_______FEV1%pred___72.86±26.83 80.44±23.36-2.164 0.031_______FVC（L/s）_3.10±0.87 3.22±0.93-0.912 0.363_______FEV1/FVC（%）_59.64±15.94 66.41±12.85-3.408 0.001_______PEF（L/s）4.91±1.84 5.76±2.04-3.012 0.003__

2.2 影响哮喘控制水平的多因素分析

将单因素中具有显著性的因素纳入Logistics 回归分析模型，结果显示，吸烟史、BMI ≥28 kg/m2、NSAIDs用药史、基础肺功能PEF 水平是影响哮喘控制水平的独立危险因素（P＜0.05）。详见表5。

表5 哮喘控制水平的多因素Logistics回归分析结果Tab.5 Results of the multifactorial Logistics regression analysis of asthma control level

2.3 哮喘相关基因型频率比较

经ACT 量表评估，参与相关基因检测的72 例患者中，50例患者ACT量表评分为20～25分，定义为控制1组；22 例患者ACT 量表评分≤19 分，定义为未控制1 组。上述基因位点在本地区成人哮喘患者中均存在多态性，除rs242941 和rs1876828 位点有2 种基因型外，其他位点均包括3 种基因型。两组患者CRHR1基因rs242941位点基因型频率比较，未控制1 组TT 型基因频率显著高于控制1 组（P＜0.05）；但两组其他基因位点基因型频率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表6。

表6 两组患者基因型频率比较［例（%）］Tab.6 Comparison of genotypic frequency between the two groups［case（%）］

3 讨论

随着人口老龄化和社会环境的变化，哮喘的患病率呈逐年上升趋势。哮喘全球防治创议（GINA）指出，控制哮喘当前症状的同时降低未来发作的风险是治疗哮喘的最终目标［17］。虽然哮喘诊断和治疗正逐步规范化，但治疗效果尚未达到GINA 的控制目标，合并慢性疾病、用药史、基础肺功能及患者治疗药物有关基因多态性等是引起药物治疗效果差异的不可忽视的因素。本研究中选取的规律使用ICS 联合LABA 的226 例成人支气管哮喘患者，其中哮喘控制不良率高达31.86%，表明即使规律用药，哮喘控制水平仍未达到理想水平。探讨影响哮喘控制水平的因素并给予相应的干预措施，有助于提升哮喘的控制水平。本研究中在既往报道的基础上，进一步探讨了慢性合并症、用药史、基础肺功能及哮喘相关基因多态性对哮喘控制水平的影响。结果显示，吸烟史、BMI ≥28 kg/m2、NSAIDs 用药史、基础肺功能PEF 水平是导致哮喘未控制的独立危险因素；CRHR1基因rs242941 位点基因型频率在控制1 组和未控制1组的差异显著。

成人哮喘患者的不良生活习惯是诱发哮喘和影响哮喘控制水平的重要危险因素之一。烟草烟雾中含多种有毒物质，可促进支气管上皮细胞释放更多的炎性因子，从而诱发或加重哮喘［18］。研究发现，烟草烟雾会降低哮喘患者对ICS 治疗的反应性，导致药物疗效减弱，使哮喘更难控制［19-21］。本研究结果显示吸烟是影响哮喘控制水平的独立危险因素，表明吸烟哮喘患者应戒烟，以改善哮喘症状，提高生活质量。此外，肥胖与哮喘的严重程度、更频繁及更严重的恶化、对哮喘药物治疗的反应降低有关［22］。本研究中将BMI ≥28 kg/ m2的成人患者定义为肥胖患者，结果显示，肥胖是影响哮喘控制水平的独立危险因素，与既往研究结论［23-25］一致，提示肥胖是哮喘的独立危险因素，不受地区或年龄的影响，成人哮喘患者应严格控制体质量。

成人哮喘患者常伴有高血压、冠心病、糖尿病、慢性支气管炎等慢性合并症［26-28］，需同时合用多种药物进行长期治疗，但目前关于慢性合并症及其相关治疗药物对哮喘控制的影响尚不明确。本研究结果显示，在伴有其他疾病的成人哮喘患者中，合并使用NSAIDs 可能会导致哮喘控制水平较差。NSAIDs 具有解热、镇痛、抗炎作用，在临床应用广泛，但其不良反应包括诱发哮喘，这可能与NSAIDs 导致的花生四烯酸的代谢失衡有关。NSAIDs通过抑制环氧合酶，使舒张支气管的前列腺素合成受阻，同时会收缩支气管，增加黏液分泌的白三烯生成增多，从而导致哮喘或症状加重［29-30］。本研究结果显示，有哮喘病史的成人患者应谨慎使用NSAIDs药物，避免哮喘的急性加重，对于因心血管疾病、风湿病等其他疾病导致必须服用NSAIDs 的成人哮喘患者，应考虑进行脱敏治疗［31］。

临床治疗哮喘时常用肺功能相关指标来判断病情的严重程度，国外已有研究发现，肺功能FEV1%pre 指标与未来哮喘发作相关［14，32］。本研究结果显示，哮喘未控制组的基础肺功能FEV1，FEV1%pred，FEV1/ FVC，PEF水平均低于哮喘控制组，其中PEF水平是影响哮喘控制水平的独立危险因素，提示肺功能较差患者的气流受限程度严重，治疗难度大，愈后差。因此，患有严重哮喘的患者应更注重病情的监测，以降低未来哮喘急性发作的风险。

ICS 是控制哮喘症状的主要治疗药物，多个基因多态性与ICS 治疗哮喘的肺功能改善情况有关［15-16，33］。本研究中通过纳入与ICS 疗效相关的遗传因素，比较控制1 组和未控制1 组与ICS 疗效相关基因的分布频率，发现CRHR1基因rs242941 位点变异与哮喘控制不佳相关。CRHR1基因是调节内源性皮质激素在应激反应中产生抗炎作用的关键组成，该基因的变异可通过影响内源性糖皮质激素的分泌水平来改变对ICS 的反应，这与文献［15，34-35］的研究结果一致。

但本研究还存在如下局限性。1）纳入对象均使用同种药物和剂量的治疗方案，未考虑到其他药品种类和剂量对哮喘控制的影响；2）进行基因检测的成人患者数量有限，未发现其他已报道的基因位点与哮喘控制性的相关性，仍需进一步扩大样本量研究；3）由于资源有限，本研究中对成人哮喘患者的控制情况仅通过主观性较强的ACT 量表进行评估，而未与客观指标肺功能联合评估控制水平，可能导致控制水平评估结果不够准确。

综上所述，在规律使用ICS 联合LABA 治疗哮喘的成人患者中，哮喘的控制水平受多种因素的影响，临床治疗中应多考虑患者吸烟、BMI ≥28 kg/m2、基础肺功能、合并症相关药物的使用及遗传因素的影响，根据不同成人哮喘患者的不同情况制订个体化治疗方案，以提升其哮喘控制水平和生活质量。