一例宠物犬肥大细胞瘤的治疗

2023-06-09翟卫民汤国君

中国动物保健 2023年6期

翟卫民，汤国君

（良伴无忧〈上海〉宠物医院上海 200333）

虽然有很多药物及方法应用于肿瘤疾病的治疗中，但是，直到近二三十年前，犬猫宠物肿瘤疾病的治疗，仍然是手术切除为主要手段。这种治疗手段的局限性日渐突出，如特殊部位的肿瘤，弥散性肿瘤等都无法实施手术治疗。而放疗设备庞大，是常规宠物医院不能接受的；传统化疗药物的作用机制是利用肿瘤细胞活跃，代谢旺盛的特点，通过阻断肿瘤细胞DNA 合成周期来起作用，杀灭肿瘤细胞的同时，也对其他生命力旺盛的细胞造成损害，如造血干细胞，胃肠道上皮细胞，由此引发骨髓抑制，胃肠道功能紊乱及其他副作用。传统化疗药物的高费用及过大的副作用，使人们望而却步，甚至浅尝辄止，另外人们对常规化疗药物的疗效怀疑，也是阻碍其临床普遍应用的原因。有没有价格便宜，副作用小又能抗肿瘤的药物？VC 的深入研究给人们带来了希望[1-3]，大量的研究，临床观察，及动物实验表明，高剂量VC 的应用，不仅可以抗肿瘤，抑制肿瘤生长，还能提高患者生存质量，延长生存期[4-6]。而高剂量VC 在宠物特别是犬的肿瘤疾病治疗上，仍然是一个空白，尤其是用药剂量指标，用药的安全性等问题特别突出。本病例用高剂量VC 治疗犬肥大细胞瘤的治疗过程，就是一个很好的尝试。

1 病例概况

1.1 基本情况

杂种犬名叫四喜，年龄11 岁，公，已经去势，体重10.3 kg。突然发现右前肢跛行，大小便无异常，食欲不好，偶有呕吐。平时以犬粮为主食，无发现跟其他动物打斗，或者剧烈活动的迹象。

1.2 化验检查

2022 年6 月9 日带到宠物医院检查发现，右前肢少许肿胀，右肩关节前方皮肤下，有可移动的球形肿块，直径约3 cm，右侧腋窝至右前胸大面积肿胀，大小约8 cm 见方。腋窝处有三个皮肤结块，较硬，皮下部分相互连接一起成一个整体，触诊比较硬，痛感，没有游走性。血液及生化检查无发现疾病相关异常。

与犬主沟通后，做病理切片化验检查。

经化验确诊为肥大细胞瘤，Kiupel 高分级，Patnaik-Grade II。

肥大细胞瘤（Mast cell tumor MCT）是犬临床发现高发的皮肤肿瘤，在皮肤肿瘤疾病中占比高达16%～21%，其恶性率高达19%～39%，发病转移病例首先转移至淋巴结，然后是肝脏，脾脏，直至最后转移至骨髓[7-9]。肥大细胞瘤被视为潜在的恶性肿瘤，高分级肥大细胞瘤在体内（肝脏和脾脏）的复发转移趋势比较高[10-13]。因此，患MCT 疾病的犬不论是生活质量还是生存期，都令人堪忧。

2 治疗概况

皮肤肿瘤的治疗方案首选手术治疗，鉴于该犬肿瘤牵涉面积广，腋窝至整个右胸大部分，浸润性生长至胸大肌，肿瘤边界不清晰，不适合手术治疗，建议常规药物化疗。化疗方案如下：0.9%生理盐水+VC 注射液5 g，静脉注射。

开始精神好转，食欲好转，生活状况明显改善。输液至第6 天，又发现食欲不好，呕吐，呕吐物清亮液体带有白色泡面样黏液，VC用量增加至10 g。不再呕吐，食欲明显恢复。但是，输液过程发现犬心情烦躁，坐卧不安，试图咬断输液管。推测可能是VC 浓度过高，对血管壁刺激强度过大引起的。增加生理盐水用量，直至增加到输液过程烦躁不安的现象消失。连续输液13 d，犬主看到犬生活状况良好，食欲大小便正常，虽然走路仍然有些跛行，外观上看起来肿瘤没有进一步增大，不妨碍正常生活，要求出院，回家配中药成药继续治疗。

回家后，反馈精神状况明显不好，心神不宁，坐卧不安，食欲不好，不愿出门活动。第5 天晚上呕吐两次，后来就食欲进一步恶化，吃什么吐什么，遂再次入院输液治疗。入院血液检查发现；有贫血迹象，输液中增加地塞米松5 mg，输液当天就没有再呕吐，只喝水，没有食欲。开始，食欲慢慢恢复，开始吃狗粮，吃煮熟的鸭腿。精神状况好转，喜欢出门活动。连续输液14 d，看到犬饮食精神状况比较稳定，犬主带犬外出旅游，再次出院回家。

出院开始食欲不好，偶有呕吐，仍然有食欲吃东西，至第10 天状况再度恶化，一天频繁呕吐十余次，止吐药疗效不佳。遂再次入院输液治疗。入院检查时发现，腋下肿瘤明显增厚增大约1 cm。血液生化检查发现，仍然有贫血迹象，肝酶指标升高，输液中另加葡醛酸钠0.1 mg。入院输液第2 天精神状况，食欲明显改善，不再呕吐。输液治疗至8 月25 日，突然症状恶化，腹部及四肢浮肿，呕吐及腹泻均是棕褐色液体，犬主要求该犬安乐死。血液及生化检查如表1，表2

表1 患犬血常规检查结果

表2 患犬血清生化检查结果

3 讨论

1）输液治疗前后跨度两个多月之久，患犬精神状况良好，食欲正常，生活状况稳定。虽然最终没有完全治愈，但是明显地改善了犬生活质量，延长了生存期。说明高剂量VC 能完全抑制肿瘤生长，改善患犬生活状态。另外也说明，一方面VC 介入治疗时间早一些，中间不间断治疗效果可能会更好一些；另一方面如果能早期改善贫血状况，如输血，效果可能会更好一些。

2）肿瘤性疾病引起厌食，呕吐的机制尚不是很清楚。据研究可能与肿瘤诱导机体细胞释放相关活性因子及细胞中的嗜碱性颗粒有关。当肥大细胞瘤转移时，外周血液会出现大量活性因子，如白介素-1（interleukin-1，IL-1），白介素-6（interleukin-6，IL-6），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-a），组胺，5-羟色胺，肝素及其他活性介质[14,15]。组胺是自体活性物质，以无活性结合型存在于肥大细中，称为肥大细胞血症，肥大细胞向血液中释放这些活性介质，会引起一系列临床症状，包括组胺引起十二指肠溃疡，机械刺激导致周围出现浮肿，红斑，严重时出现低血压，呕吐，甚至呕吐咖啡色液体。

3）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏，是高剂量VC 应用的副作用之一，临床表现就是轻微的溶血性贫血。G6PD 是磷酸戊糖途径的限速酶，主要作用在于维持还原等效酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（nicotin amide ade nine dincleotide phosphate，NADPH）及细胞内氧化还原反应平衡。NADPH 为细胞内各种反应提供还原剂，还可还原形式再生来维持还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）。同时，VC 本身也可以为GSH 提供H+用来保护红细胞免受氧化应激[16-18]。从另一个方面来说，这也是高剂量VC 抗肿瘤的表现。因为高速增长的肿瘤细胞，已经进化出无数机制来激活G6PD 产生大量的NADPH 以保障肿瘤细胞快速生长的需要。同时，还能参与各种信号通路调节，促进肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，这种现象就是肿瘤细胞独特的瓦博格效应（Warburg effect），糖酵解反应活跃，葡萄糖摄取率高，代谢产物乳酸过高，能量产生效率低，即使氧气充足也不能改变。抑制G6PD 的活性，对阻止肿瘤细胞增殖，转移具有重要意义。

4）由于瓦博格效应，动物内环境产生大量自由基，这些自由基具有很强的氧化性，对组织及细胞产生一系列的损伤，作为还原剂的VC 加入后，很快就清除了自由基，改善内环境，从而改善临床症状。另一个重要作用就是，GSH 不仅可以直接清除自由基，还能以自身的氧化来保护蛋白质及酶完成正常的生理功能，VC 给GSH 提供H+，为内环境源源不断地提供还原型GSH，保障内环境的健康稳定，这也是高剂量输液VC 很快改善临床症状的原因。

5）高剂量VC 抗肿瘤的机制主要有以下假说：①试验表明，细胞外液中脱氢VC 浓度达到100 nmol/L 时，即VC 不同活性形式的相互转变过程中产生H2O2，H2O2进入细胞，不仅仅造成DNA 损伤，还由此引发一系列修复DNA 的生化反应，大量消耗细胞能量引起细胞死亡。另一方面，消耗大量GSH，引发磷酸戊糖途径，消耗大量葡萄糖，导致能源枯竭。再有就是造成线粒体损伤，直接影响能量生产，从而导致细胞能量不济而死亡；②VC通过还原活性铁（Fe2+/Fe3+），来调节铁离子-a-酮戊二酸依赖的双氧合酶参与一系列的生化过程，同时，作为辅助因子，增强TET（teneleven translocation，TET）蛋白的活性，导致DNA 脱甲基化，羟甲基化作用增强，最终结果是肿瘤细胞中肿瘤抑制基因重新表达，干细胞分化，DNA 甲基转移酶抑制剂诱导的免疫信号增强。通过这些调节表观遗传学改变来达到抗肿瘤的目的；③HIF-1 是一种转录因子，正是它通过上调细胞糖酵解，红细胞生成，血管生成组织重塑及细胞存活通路等，使细胞适应代谢应激和缺氧状态。它的被激活，被认为是肿瘤生长，转移的关键介质[19,20]。而VC 可以通过增强细胞HIF 羟化酶活性，来抑制HIF-1 的转录反应，并阻断其下游通路，进而达到抑制肿瘤的目的。

6）为消除VC 引起的G6PD 减少导致的红细胞溶血，治疗中加入了地塞米松。地塞米松的应用，又引起肝细胞损伤导致肝酶升高，治疗中加入葡醛酸钠修复肝细胞损伤。经过治疗，相应的肝脏化验指标都有所下降，说明这两个药物的加入能缓解VC 的副作用，同时说明肝脏指标的升高是由于地塞米松的应用而非VC，肾脏指标始终是正常的。