依洛尤单抗在超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的疗效观察

张 辉,王 利

0 引言

2020年《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》指出,对超高危动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovasculardiseases,ASCVD)风险的患者应将低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的干预目标降低至1.4 mmol/L以下且较基线降幅超过50%[1]。美国心脏病学学会与美国心脏协会2013年指南指出,以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高为主的高胆固醇血症是冠心病、缺血性卒中、外周动脉硬化最重要的危险因素[2],他汀类(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)、依折麦布(胆固醇吸收抑制剂)是目前最常联用的调脂药物。但在治疗中,中等强度他汀联合依折麦布往往不能使血脂控制达标,急需探索新的治疗方法。前蛋白转化酶枯草杆菌Kexin9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂依洛尤单抗作为一种新型的降脂药物,可有效强化降脂,为治疗提供了新的思路。近年来,国内外指南都推荐ASCVD患者经过最大耐受剂量他汀并联合应用依折麦布治疗后LDL-C仍不能达标者,联合应用PCSK9抑制剂[1,3-4]。但在实际治疗中,有患者不愿接受PCSK9抑制剂降脂治疗,原因包括费用以及对其副作用方面的疑虑。本研究对采用中等强度他汀联合依折麦布调脂治疗,LDL-C仍不能达标的超高危ASCVD患者,采取2种治疗策略,一种适当增加他汀类药物的使用剂量,另一种采用依洛尤单抗(PCSK9抑制剂)联合中等强度他汀类药物,治疗3个月,观察调脂疗效和安全性,为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 所有患者选自2020年10月至2022年7月在我院门诊部就诊并接受治疗的患者,共54例。纳入标准:①已明确诊断为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD),临床ASCVD包括急性冠状动脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)、心肌梗死(Myocardial infarction,MI)病史、稳定或不稳定型心绞痛、冠状动脉或其他血管重建术、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和周围血管病变(Peripheral artery disease,PAD)等[1];②危险分层为超高危,超高危ASCVD患者定义:发生过≥2次ASCVD事件或发生过1次ASCVD事件合并≥2个高风险因素的患者[1];③服用中等强度他汀类药物(阿托伐他汀钙 20 mg qd或瑞舒伐他汀钙 10 mg qd)联合依折麦布10 mg qd降脂治疗;④根据新版欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)心血管病预防临床实践指南,血脂控制不达标(LDL-C较基线水平降低<50%且LDL-C>1.4 mmol/L);⑤本研究遵守人体医学研究伦理准则和药物临床试验质量管理规范,患者均签署知情同意书。排除标准:①对治疗药物产生严重不良反应;②治疗期间病情发生重大变化,或对治疗方案不耐受,需要调整降压、降糖、降脂等治疗方案;③合并肌病、肝肾功能不全或者肺功能障碍者。

1.2 方法 采用随机数字法将所有入选患者随机分为他汀加强组(27例)和依洛尤单抗组(27例)。首先对两组患者进行一致的健康教育,督促其控制饮食、改善生活方式,两组均给予常规治疗,包括硝酸酯类、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂类或血管紧张素受体拮抗剂、抗血小板制剂等。他汀加强组:依折麦布(益适纯,10 mg/片,MSD international GmbH)剂量维持不变,10 mg口服qd,他汀类药物适当加大剂量,服用阿托伐他汀钙(立普妥,辉瑞制药有限公司)20 mg口服qd的患者剂量加大至30 mg口服qd,服用瑞舒伐他汀钙(可定,阿斯利康公司)10 mg口服qd的患者剂量加大至15 mg口服 qd。依洛尤单抗组:患者原治疗方案中的依折麦布10 mg口服qd改为PCSK9抑制剂依洛尤单抗 (瑞百安,美国Amgen公司)140 mg皮下注射q2w,原服用的他汀类药物品类、剂量均保持不变,仍为阿托伐他汀钙20 mg 口服 qd 或瑞舒伐他汀钙10 mg口服 qd。

1.3 观察指标 详细记录两组患者一般资料,包括性别、年龄、体重指数、吸烟史、既往病史、用药情况。治疗3个月,嘱患者每月到门诊部复诊至少1次。患者复诊前须禁食至少8 h于次日清晨抽血,使用迈瑞BS860全自动生化分析仪检测总胆固醇(Total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST),血肌酐(Serum creatinine,Scr),平时须监测血压、血糖等情况,并做好记录,复诊时告知医生。详细告知患者药物常见的不良反应,包括肌痛、关节痛、注射部位反应、呼吸道感染、鼻咽炎、流感样症状和背痛等[5]。如血脂、血压、血糖控制不理想、发生严重不良反应或因为其他原因对治疗方案不耐受,则退出本研究,改变治疗方案。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者经过3个月治疗,他汀加强组有3例失访,最终纳入24例患者;依洛尤单抗组2例失访,最终纳入25例患者。两组患者性别、年龄、既往病史和用药情况等差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者主要观察指标比较 治疗前两组TC、LDL-C、TG、HDL-C差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组TC、LDL-C均较治疗前显著下降(P<0.05),他汀加强组和依洛尤单抗组的TC分别为(3.50±0.14)mmol/L和(2.49±0.24)mmol/L,依洛尤单抗组低于他汀加强组(P<0.05);治疗后,他汀加强组的LDL-C为(1.92±0.19)mmol/L,依洛尤单抗组为(0.85±0.09)mmol/L,依洛尤单抗组低于他汀加强组(P<0.05);治疗后,两组患者的TG均较治疗前降低(P<0.05),他汀加强组为(1.39±0.18)mmol/L,依洛尤单抗组为(1.51±0.20)mmol/L,他汀加强组低于依洛尤单抗组(P<0.05);治疗后,他汀加强组的HDL-C为(1.17±0.11)mmol/L,较治疗前升高(P<0.05),依洛尤单抗组的HDL-C为(1.15±0.09)mmol/L,与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05),治疗前后两组HDL-C比较差异均无统计学意义(P>0.05);两组治疗前后及组间比较,ALT、AST、Scr差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组患者主要观察指标比较

2.3 不良反应 他汀加强组有5例患者在治疗开始1个月时,有轻度转氨酶升高,但并未超过正常值的3倍,给予护肝片治疗后恢复正常,未导致停药,未出现明显肌痛病例;依洛尤单抗组8例出现皮下注射部位硬结,2例出现轻微鼻炎症状,4例疲劳感增加,因症状轻微未用药处理自行缓解。

3 讨论

血清胆固醇是ASCVD的主要危险因素,LDL-C是公认的动脉粥样硬化的因果因素,降低LDL-C可显著降低心血管事件的风险[6-8]。因此,2020年《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》将 LDL-C作为降脂治疗的首要干预靶点[1]。LDL-C 水平每降低1 mmol/L,主要心血管事件减少22%[9]。国外研究结果表明,LDL-C 水平越低,越有利于降低心血管事件[10]。降低胆固醇有3条途径,一是依折麦布抑制胆固醇的肠道吸收,二是他汀类抑制胆固醇在肝脏及其他组织的内源性合成,三是PCSK9抑制剂阻止肝细胞表面低密度脂蛋白受体(Low-density lipoprotein receptor,LDLR)的降解而增加胆固醇的排泄。胆固醇稳态取决于机体胆固醇合成、吸收和清除代谢的综合平衡[11]。选择作用机制不同但具有协同作用的调脂药物,可以提高调脂效果,所以联合用药是通过多种作用机制降低LDL-C[12]。

基于循证医学证据,最新的欧洲血脂异常管理指南仍将他汀类药物作为调脂治疗的核心首选药物[3]。他汀类药物除降脂作用外还具有一些临床心血管益处,例如改善内皮功能、减轻炎症反应、减少血小板聚集等,使血管粥样硬化得到改善、斑块得到逆转[13]。在现实治疗中,中等强度他汀即使联合依折麦布也往往不能使LDL-C达标。国外指南一直推荐他汀类药物高强度治疗极高危ASCVD患者,即阿托伐他汀40～80 mg qd或瑞舒伐他汀20～40 mg qd[14]。但中国的临床研究证据不支持他汀类药物强化治疗会使心血管患者获益,在我国人群中,使用加倍或4倍剂量的他汀类药物,不但没有获益证据,反而会增加不良反应,即使是极高危患者,也不推荐使用大剂量他汀类药物作为起始治疗剂量[12]。因此,本研究在他汀加强组中仅适当增加阿托伐他汀钙或瑞舒伐他汀钙的剂量,没有达到强化治疗的程度。治疗3个月后,他汀加强组患者TC、LDL-C、TG均较治疗前下降,HDL-C较治疗前升高,差异具有统计学意义,虽然有少数患者转氨酶一过性增高,但幅度不大,未导致停药。依据本研究结果,适当增加他汀类降脂药物的剂量可以增强降脂效果,进一步改善脂质结构,且未导致严重不良反应,但是TC、LDL-C下降幅度有限,特别是经3个月治疗后首要干预靶点LDL-C仍然没有<1.4 mmol/L,且未达到较基线降幅超过50%的最新指南推荐标准。

依洛尤单抗是一种PCSK9全人源单克隆抗体,通过与PCSK9结合来抑制、阻断PCSK9与肝细胞上低密度脂蛋白受体(LDL-R)的相互作用,抑制LDL-R的降解,增强LDL-R对血浆中LDL-C的摄取,从而降低血浆中LDL-C的水平。还有研究表明,PCSK9抑制剂除降脂外,还通过抑制PCSK9与血小板表面受体CD36结合、调节动脉斑块的炎症反应从而减少血栓形成[15-16]。根据国外研究,依洛尤单抗在注射后3个月达到稳定疗效,140 mg q2w剂量注射后约1周或420 mg qm剂量注射后约2周,LDL-C达到最低点,LDL-C平均降幅约从原基线水平下降60%左右,且在依洛尤单抗失效后,PCSK9和LDL-C水平也不会反弹到基线以上的水平[17-20]。为了避免胆固醇水平过低,本研究中依洛尤单抗组用依洛尤单抗联合中等强度他汀治疗,没有继续联用依折麦布,治疗3个月后,依洛尤单抗组患者TC、LDL-C、TG下降,差异具有统计学意义,其中LDL-C下降幅度较大,全部患者均<1.4 mmol/L,且达到较基线降幅超过50%的最新指南推荐标准,未发生严重不良反应。有研究表明,他汀类药物和PCSK9抑制剂均能有效降低TC、LDL-C、TG,升高HDL-C[18],但PCSK9抑制剂降低TG的作用弱于对其他脂质的降低[20],对升高HDL-C的作用也比较轻微[16],这与本研究的结果基本一致。在本研究中,依洛尤单抗组患者降低TG的疗效弱于他汀加强组,治疗前后HDL-C差异没有统计学意义。

本研究显示,他汀加强组降低TG效果更好,还可升高HDL-C水平,调节脂质结构作用更好,且价格低廉,但首要干预靶点LDL-C达标率并不高,依洛尤单抗组对LDL-C的降低作用更显著,全部达标,对超高危ASCVD患者更值得推荐。两组不良反应多为轻微和一过性的,均未发生严重不良反应,体现了较好的安全性。目前,针对PCSK9单克隆抗体的临床经验表明,其安全且耐受性良好,没有重大安全问题,也没有证据表明存在严重的药物相关不良事件[16]。但是,低水平LDL-C带来更多临床获益的同时,是否存在临床不良反应(如脑出血、癌症、抑郁、老年痴呆、糖尿病)仍存在争议[21],需要长期关注。

本研究存在的不足:①样本量偏小,结论可能存在局限性,需要今后大样本、多中心研究加以验证。②本研究虽然对两组患者进行了一致的健康教育,督促其控制饮食、改善生活方式,但是效果不可控,可能对研究结果造成一定影响。