APOE、SLCO1B1基因多态性与老年2型糖尿病认知功能障碍的相关研究进展
2023-06-07郭晓玲张毅陈芸张瑶胡玮璟
郭晓玲,张毅,陈芸,张瑶,胡玮璟
糖尿病是一种代谢性疾病,主要表现为慢性血糖水平升高,其中约90%为2型糖尿病(T2DM)。自21世纪以来,T2DM发病率的日益增长已成为全球健康问题的焦点,中国约有1.096亿成年人罹患糖尿病[1]。其中,60岁以上的老年T2DM患者中,多达20%的人可能会发展为痴呆[2-3]。
由于衰老导致的认知衰退已发现多年,糖尿病认知功能减退速度较自然衰老人群快约50%[4]。人类寿命的延长和人口老龄化是增加T2DM认知功能障碍的一个关键因素[5]。在老年T2DM中,认知功能障碍根据严重程度大致可以分为三个阶段:糖尿病相关的认知衰退、轻度认知障碍(MCI)和痴呆[5]。糖尿病相关认知衰退指的是认知功能的细微变化,不明显影响社会或职业功能或糖尿病的自我管理,其中细微的认知变化可能涉及一个或几个领域,包括学习、记忆、语言、执行、运用、视空间结构和社会认知功能[5]。MCI是介于正常衰老和痴呆间的中间状态。与年龄和教育程度相称的正常老人对比,患者存在轻度认知功能下降,但日常功能未受到显著影响。痴呆是一种以获得性认知功能障碍为核心的症候群,会导致患者的日常生活、学习、工作和社会交往能力显著下降[6]。对T2DM相关认知功能障碍,特别是发生在老年人身上的轻度认知障碍和痴呆的病程治疗和预防策略,仍不能满足临床需求。
1 流行病学
T2DM有许多潜在的临床并发症,认知障碍和痴呆越来越被认为有重要临床意义[7]。有研究[7]表明,T2DM患者患Alzheimer’s病(AD)和其他痴呆症的风险增加了1.5倍。在一项纳入10095名参与者的前瞻性队列研究[8]中,年龄较低的T2DM患者与罹患痴呆症之间存在显著的相关性,进一步研究发现,在70岁前,每提前5年患T2DM的风险比为1.24。基于人群的纵向研究[9]的结果表明,T2DM是与年龄相关的认知能力下降和痴呆的一个危险因素。有研究[10]报道,T2DM患者发生痴呆的风险约为正常人的2倍,相对危险度为1.9。荟萃分析[11]也证实,T2DM患者患AD、血管性痴呆、轻度认知功能障碍的风险分别是非糖尿病者的1.46、2.48、1.21倍。
2 老年T2DM患者认知功能障碍的病因及病理学机制
老年人群存在多病共存的特点,其中糖尿病、脑灌注不足、未控制高血糖、低血糖、抑郁、病程持续时间、微血管并发症、高血压、高脂血症、肥胖等临床表现与痴呆的风险增加和较差的认知能力相关[12-14]。老年糖尿病患者中认知障碍的个体风险存在显著异质性。而在分子研究层面,血-脑屏障异常、淀粉样蛋白和Tau蛋白异常、周细胞丢失、血管损伤、脑病理性血管生成、血管重塑和基质金属蛋白酶激活、胰岛素抵抗、血管内皮功能障碍、炎症、脱髓鞘和轴突丧失等均与认知相关,T2DM可能直接或间接地影响这些分子,最终导致认知功能障碍[8,15]。其次,近年来痴呆症和轻度认知障碍的发病率不断上升,往往伴随着非传染性疾病的发病率升高。这表明,T2DM和糖代谢缺陷可能导致老年人认知功能减退和智力下降加快[16]。目前,基因组学研究已经证实了许多有关认知功能障碍的遗传生物标志物。其中,APOE-ε4等位基因与发生MCI和AD的风险增加相关[17]。另一个可能的与认知功能障碍相关的遗传生物标志物是有机阴离子转运多肽SLCO1B1[18]。了解并认识APOE、SLCO1B1多态性对老年T2DM及相关认知障碍的影响,可能有助于阐明这种慢性疾病的病理生理学基础。
3 APOE多态性与老年T2DM相关认知障碍
3.1APOE多态性的病理生理APOE位于19号染色体,编码由299个氨基酸残基组成的多功能蛋白,在胆固醇转运和脂蛋白代谢中发挥着重要作用[19]。APOE基因多态性主要由526C>T和388T>C位点突变而来,以等位基因ε2、ε3和ε4的形式存在,在世界范围内的分布频率分别为8.4%、77.9%和13.7%[20]。在外周组织中,APOE主要由肝脏和巨噬细胞产生,并以亚型依赖的方式介导胆固醇代谢。ApoE-ε4与高脂血症和高胆固醇血症相关,可导致动脉粥样硬化、冠心病和糖尿病[21-22]。在CNS中,APOE主要由星形胶质细胞表达和分泌,少量由小胶质细胞表达和分泌。相对于APOE-ε3和APOE-ε2、APOE-ε4促进β-淀粉样蛋白(Aβ)在低聚物和原纤维中的分布和聚集,并减少其从间质液中的清除,进而导致Aβ沉积为密集核、淀粉样斑块和脑淀粉样血管病变[23],影响认知功能。
3.2APOE多态性与老年认知功能障碍 MCI是正常衰老和痴呆之间的过渡阶段,并与AD风险增加相关[24]。APOE-ε4的存在不一定导致疾病发展,但这种基因亚型可能加速疾病转化和进展的速度。在AD和认知正常个体中,APOE-ε4对大脑网络连接、记忆表现和认知能力下降率的影响取决于年龄[20]。有证据[25]表明,APOE-ε4携带者患AD的风险增加,携带一个ε4等位基因的患者发生这种神经退行性疾病的可能性是非携带者的3~4倍,纯合携带者的风险甚至更高。APOE-ε4等位基因一直被认为是淀粉样蛋白级联反应中发挥作用。但新的研究[23]表明,APOE等位基因在代谢之外的许多其他病理生理中具有不同的下游效应。相反,APOE-ε2被认为是对抗认知功能减退的保护因子[26]。Reiman等[27]的研究表明,在AD中,APOE-ε2纯合子的患病率极低,较ε2/ε3杂合子携带者患认知障碍的可能性降低了2.5倍。APOE-ε2保护认知功能的机制是通过减少Aβ聚集和促进Aβ清除实现的[28]。Arboleda-Velasquez等[29]在一项病例报道中发现APOE-ε3的一种罕见突变,称为APOE3ch,其与低密度脂蛋白受体和硫酸肝素蛋白聚糖受体表现出相似的蛋白相互作用,这表明它可能通过相同的分子机制提供保护。然而,阐明APOE3ch抑制tau蛋白扩散的过程还需要进一步的研究。
3.3APOE多态性与老年T2DMAPOE-ε4与动脉粥样硬化、周围血管疾病或T2DM协同导致认知功能障碍的风险增加[30]。糖尿病也会增加认知功能障碍的风险,而且这种相关性在APOE-ε4携带者中尤其明显[31]。有文献[20]报道,携带ε4的T2DM患者比非携带者病理表现为更多的神经炎斑块沉积、神经原纤维缠结和脑淀粉样变性。高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗与APOE-ε4等位基因的结合促进了神经炎斑块的形成[32]。老年T2DM是一种可以直接或间接导致血管和神经元损伤的疾病,并进一步加剧认知功能障碍的病理因素。而APOE-ε4可能加剧老年T2DM患者认知功能障碍。总之,APOE-ε4可能是T2DM、T2DM冠心病、T2DM脑梗死、T2DM认知障碍的危险因素,而APOE-ε2可能是T2DM肾病的危险因素[25]。
3.4 基于APOE多态性的前瞻性研究进展 在老年人群中,APOE基因型对评估认知功能障碍风险有重要作用。APOE基因型的检测可以对T2DM及其并发症如冠心病、脑梗死、认知障碍和糖尿病肾病进行早期预防和个性化治疗。最新研究[23]表明,APOE-ε2过表达和APOE-ε4敲除的AD小鼠模型中,小鼠认知表型可显著改善。因此,降低APOE水平或将APOE-ε4转换为APOE-ε2的基因疗法,即通过直接注射或用穿透血-脑屏障的病毒衣壳和适当的启动子,可能对认知功能障碍有一定的疗效[23]。截止目前,有少数APOE导向的临床试验已经完成或正在进行中[18],因此亟需广泛开展APOE-ε4转化基因疗法的进一步临床试验。此外,增加APOE水平及其脂化作用、阻断APOE和Aβ的相互作用、降低APOE级别等相关治疗方法正在研究中[23]。所以,基于APOE基因型的老年T2DM相关认知障碍也是新的研究方向。
4 SLCO1B1多态性与老年T2DM相关认知功能障碍
4.1SLCO1B1多态性的病理生理SLCO1B1基因位于第12染色体上,编码膜结合的钠非依赖性有机负离子转运蛋白[33]。该蛋白参与许多内源性和外源性化合物的活性细胞内流,包括HMG-CoA还原酶抑制剂,如他汀类药物。SLCO1B1的两个非同义单核苷酸多态性为521T>C,Val174Ala,rs4149056和388A>G,Asn130Asp,rs2306283,其四个重要的变异单倍型为SLCO1B1*1A、SLCO1B1*37(又称SLCO1B1*1B)、SLCO1B1*5和SLCO1B1*15[34]。
4.2SLCO1B1多态性与老年认知功能障碍 最新研究[18]表明,Aβ-42是SLCO1B1的底物,而肝脏Aβ降解受损可能是导致脑Aβ积累和AD患病率增加的一个重要因素。SLCO1B1作为一种可能在细胞内对Aβ-42的摄取中发挥重要作用的摄取转运体,将成为认知障碍治疗的新靶点。Aβ-42通过作用于有机阴离子转运体多肽家族进入神经细胞的活性摄取途径可能成为认知障碍病理生理的一种新机制[18]。研究Aβ-42在有机阴离子转运体多肽家族中敲除认知障碍小鼠模型中的蛋白表达,有助于对认知障碍的进一步了解。
4.3SLCO1B1多态性与老年T2DM 老年人中,由于血脂异常导致的肥胖和糖尿病是很常见的。研究[35]表明,rs4149056的C等位基因521T>C与具有较高的体重指数趋势相关。C等位基因与平均糖化血红蛋白≥6%升高相关,而TT基因型受试者血糖正常,平均糖化血红蛋白小于5.9%,而这些都与纯合子C等位基因中较低的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油有关。最近的一项研究[36]表明,与体重指数相比,低密度脂蛋白胆固醇的长期升高与体脂百分比的相关性更强。
4.4 基于SLCO1B1多态性的前瞻性研究进展 在认知功能正常的老年人中,CSF Aβ-42减少与情景记忆不良和海马体积减少有关[37],基于SLCO1B1和Aβ-42的相关研究有助于阐明老年认知障碍的新机制。目前有研究[38]已经证明SLCO1B1基因多态性导致肌病的风险更高,而肌病是导致他汀类药物依从性差和随后心血管事件风险更高的因素之一。通过数据库、评估使用他汀患者认知功能的随机对照试验、队列研究及横断面研究的最新综述未显示他汀类药物可能通过多种机制对认知产生有益影响,包括改善内皮功能、减少自由基形成和减少炎症等[39]。SLCO1B1对糖尿病和认知障碍直接或间接的影响目前的研究仍旧相对较少,SLCO1B1基因多态性能否作为老年T2DM患者认知功能障碍的预测因子有待进一步的探索及验证。
5 结论及展望
老年T2DM患者物质代谢随着年龄的增长呈逐渐下降趋势,代谢物是在各种复杂的疾病中受到干扰的细胞代谢中间产物。识别与代谢物相关的遗传标志物可以描述老年T2DM及认知障碍相关的代谢途径。本文介绍的APOE、SLCO1B1多态性可能有助于阐明与变异相关的老年T2DM认知功能障碍的新的病理生理机制,还可以作为预测老年T2DM患者认知功能障碍的生物标志物。目前,还没有有效的方法来治疗或预防老年T2DM认知功能障碍的发生发展。因此,尽快了解老年T2DM认知功能障碍的病因、发病机制和治疗靶点,并在老年T2DM认知障碍研究中发现安全有效的治疗方法势在必行。未来的纵向研究将有助于解开整个生命过程中的这些病理生理学机制,以便为治疗策略和干预提供信息。