Cu（Ⅱ）席夫碱配合物催化硫醚不对称氧化反应研究

唐 洁 莫 绪

（桂林师范高等专科学校，广西 桂林 541100）

光学纯亚砜中有1 个手性的亚磺酸基团，该基团具有良好的传递手性信息的能力[1]。20 世纪70 年代至今，具有光学活性的亚砜作为手性助剂[2]被广泛应用在各种合成反应中。目前，不对称合成工业中最有前途的方法是“不对称催化合成”的方法，但是利用手性金属配合物不对称催化硫醚存在污染大、耗能高以及副产物多等缺点。

血清白蛋白（SA） 来源广泛，极易纯化且具有手性的螺旋结构，能够作为手性助剂诱导不对称催化氧化反应。其中，牛血清白蛋白（BSA）是最常用、最廉价的血清白蛋白，性能也相对稳定。席夫碱是一种重要的化学分析试剂和有机合成中间体，利用水杨醛及其衍生物跟某些胺类反应形成的希夫碱配合物具有高活性和性能多样性的特点，在催化硫醚不对称氧化反应中被广泛应用且大多都具有良好的催化活性[3]。

该文合成了一种双席夫碱配合物（CuL），讨论了在存在BSA 的环境下不对称催化氧化硫醚的反应活性。在遵循“环境友好”和“化学可持续发展”的原则下，以 H2O2作为氧化剂，在水溶液中通过优化试验筛选出最优的反应条件，并在最优反应条件下进行了一系列底物的普适性试验。

1 试验

1.1 主要原料和试剂

主要试剂包括异丙醇（色谱纯）、正己烷（色谱纯）、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、2，4-二羟基苯乙酮、二水合氯化铜、甲基苯基硫醚、4-甲氧基茴香硫醚、2-氯茴香硫醚、4-溴茴香硫醚和乙烯苯基硫醚（以上试剂均为分析纯）。主要原料包括乙二胺、2，4-二羟基苯乙酮和牛血清白蛋白（BSA）。

1.2 主要仪器

主要仪器包括手性柱Chiralcel OB-H （ø4.6mm × 250mm）、UV2302II/P2302II高效液相色谱仪、SuperNova单晶衍射仪、ESIMS 电喷雾质谱和PE2400II 元素分析仪。

1.3 试剂配制

试剂配制如下：1） 将磷酸一氢钠、磷酸二氢钠配置成浓度为0.05 mol/L 的储备液，用于配置pH 值为4.5～8.0 的磷酸盐（PB）缓冲溶液。2） 将一定量的金属配合物CuL 溶解于二甲基亚砜（DMSO）溶液中，配制成浓度为0.05 mol/L 的配合物贮备液。

高效液相流动相配制比例如下：正己烷∶异丙醇=80 ∶20，正己烷∶异丙醇= 90 ∶10，正己烷∶异丙醇=50 ∶50。

1.4 配合物CuL 合成和表征

1.4.1 配体（H2L）的制备

在100 mL 圆底烧瓶中分别加入7.60 g （0.05 mol） 2， 4-二羟基苯乙酮的乙醇（50 mL）溶液、1.50 g 乙二胺的乙醇溶液（25 mL）。在搅拌环境下，60 ℃回流4 h～5 h，有黄色沉淀析出。自然冷却至室温后，真空抽滤并干燥得到黄色粉末，产率为78.2%。元素分析（C18H20N2O4， 328.14）理论值为C-65.84，H-6.14，N-8.53，O-19.49；试验值为C-65.04，H-5.34，N-7.63，O-19.21。配体的阳离子加合物的质谱（质核比）为 329.54（EIS-MS （m/z）： [H2L+H]+， 329.54），配体如图1 所示。

图1 席夫碱配体（H2L）

1.4.2 配合物CuL 的合成

称取一定量的配体（0.3 mmol）和CuCl2·2H2O （0.3 mmol）放入容积为30 mL 的反应釜胆中，加入10 mL 无水乙醇和5 mL 乙酸乙酯后密封。放到集热式恒温加热磁力搅拌器中磁力搅拌30 min。 在80 ℃烘箱中恒温反应72 h 后，以5 ℃/ h的速度缓慢冷却到40 ℃，就可以得到棕红色晶体。元素分析（C18H18N2CuO4， 389）理论值为C-54.45，H-4.65，Cu-16.30，N-7.18，O-16.41。试验值为C-53.43，H-4.75，Cu-16.30，N-6.14，O-15.21。配体的阳离子加合物的质谱（质核比）为412.06（EIS MS （m/z）： [C18H18CuN2O4Na]+， 412.06）。

1.4.3 配合物的晶体结构测定

选择尺寸合适的配合物晶体将其置于SuperNova 单晶衍射仪上，采用石墨单色化MoKa 射线（l= 0.71073 Å），配合物均在298（2） K 条件下，在一定的θ范围内，收集衍射点数据。在PC 机上用SHELXS-97 和SHLEXL-97 程序包完成计算工作。

1.5 硫醚不对称催化氧化

在5 mL 反应容器中依次加入88 mg PB 缓冲溶液，26 μL CuL 的DMSO 贮备液，混合搅拌1 h 后，往体系中加入一定量的硫醚底物，在室温下磁力搅拌5 h。最后加入相当于底物的量的1.5 倍的氧化剂（反应体系总体积1 mL），继续搅拌20 h。停止反应，并用二氯甲烷溶液萃取2～3 次。合并有机溶液，用无水硫酸钠干燥，得到无色或浅黄色的油状物。用注射器抽取少量样本溶解于异丙醇，室温下利用高效液相色谱仪进行测试，正己烷与异丙醇的体积比为80 ∶20，流速为0.8 mL/min，检测波长为254 nm，出峰顺序t（S）=11.70 min、t（R）=18.80 min。底物均利用Chiralcel OB-H （ø4.6 mm × 250 mm）手性柱。催化氧化反应过程如图2 所示。

图2 硫醚不对称催化氧化反应

相关计算如下。

对映体选择性ee如公式（1）所示。

式中：R为右旋；S为左旋。

化学选择性P如公式（2）所示。

式中：SO为亚砜的峰面积；SO2为砜的峰面积。

转化率C为所有产物相对底物的百分含量。

2 结果与讨论

2.1 配合物CuL 的晶体结构

配合物CuL 的晶体结构如图3 所示。由图3 可知，配合物CuL 属于正交晶系，空间群为Pbca（中心对称），中心金属离子Cu1，分别与来自配体H2L 的2 个氮原子（N1、N2）和2 个氧原子（O1、O2）配位，配位数为4，配位原子在中心铜离子周围以平面四边形排列，形成1 个扭曲的CuN2O2四方平面几何构型。Cu（II）基本上处于由2 个N 原子（N1、N2）和2 个O 原子（O1、O2）原子组成的平面内。其中，铜离子与2 个氧原子的键长为1.872（6）Å～1.846（6） Å，铜离子与2 个N 原子的键长分别为1.905（7） Å 和1.899（6） Å。配合物CuL 的部分键长和键角见表1。

表1 配合物CuL 的部分键长和键角

图3 配合物CuL 的分子结构图 （省略H 原子和游离的分子）

2.2 对照试验

考虑以绿色环保的H2O2作为氧化剂、以苯基甲基硫醚（PhSMe）为底物进行对比试验。根据前期研究，初步设定氧化剂H2O2、底物PhSMe 和催化体系的摩尔比为150 ∶100 ∶1。在这个反应条件下，对比不同催化体系对苯基甲基硫醚（PhSMe）不对称氧化的对映选择性和催化活性（转化率、化学选择性）的影响，其结果如图4 所示。

图4 不同体系催化甲基苯基硫醚不对称氧化反应

试验结果表明，当只有BSA 或者CuL 时，化学选择性和反应的转化率差别不大。配合物CuL 和BSA 作为催化剂，产物基本为外消旋产物。而在存在BSA 的情况下，手性配合物CuL 的催化活性最高，对映体选择性明显提高（15.46%），说明手性配合物和蛋白之间产生了协同作用。

2.3 pH 值对硫醚不对称催化反应的影响

溶液的酸碱环境对催化剂的活性有重要影响。以H2O2作为氧化剂，CuL/BSA 作为催化体系。当H2O2、PhSMe、CuL 和BSA 的摩尔比为150 ∶100 ∶1 ∶1 时，改变溶液pH 值，反应结果如图5 所示。

图5 溶液pH 值对苯基甲基硫醚不对称氧化的影响

由图5 可知，转化率、化学选择性和对映体选择性在pH 值为5 时都获得了最优值。溶液pH 值的改变对配合物CuL 的化学选择性影响不大，在整个pH 变化范围内，都获得了100%的对映体选择性，对转化率和对映体选择性有一定的影响。当pH 值为7 时，转化率明显降低，仅获得了88.5%的转化率。随着pH 值的增大，对映体选择性呈下降的趋势。当pH 值为5 时获得的ee值最高（12.49%）。根据相关文献可知，BSA 的等电点为4.7，可以认为溶液碱性变大有可能降低BSA 的活性。

2.4 底物普适性试验

在确定了较优的反应溶液pH 值后，进行底物的普适性试验，以获得最佳的反应底物，试验结果见表2。

表2 BSA 环境下CuL 对不同底物的不对称催化氧化

对芳基烷基硫醚来说，除了乙烯苯基硫醚的转化率比较低以外，其他的硫醚都获得了较高的转化率（≥ 74.46%）。但是试验结果表明，不同的硫醚的化学选择性和对映体选择性明显不同。除了甲基苄基硫醚的ee值较高（26.80%）以外，其他的底物基本没有得到有效的手性拆分（ee<15%）。虽然对映体选择性很低，但是还是可以看出空间位阻较大的底物的ee值高一些。例如3-氯茴香硫醚的对映体选择性（ee=3.12%）比2-氯茴香硫醚（ee=5.40%）略低。3-溴茴香硫醚的对映体选择性为5.01%，而4-溴茴香硫醚获得的产物几乎为外消旋体（ee=0.39%），其原因可能是底物较庞大的分子结构使其在催化活性位点位置相对固定。而化学选择性的变化趋势与对映体选择性相反，空间位阻较小的底物（3-氯茴香硫醚和4-溴茴香硫醚）获得了较高的化学选择性，分别为90.05%和68.79%。但是甲基苄基硫醚也获得完美的化学选择性（100%）。

3 结语

首先，该文利用2，4-二羟基苯乙酮缩-乙二胺席夫碱配体（H2L）合成的配合物CuL 作为催化剂，在存在BSA 的情况下通过单因素试验探究了最佳的反应pH 值。其次，对一系列芳基烷基硫醚进行不对称催化氧化反应试验。试验表明，CuL 催化剂对甲基苄基硫醚的催化活性最高。在pH 值为5 的条件下获得了很高的转化率（91.79%）和化学选择性（100.00%），但是对映体选择性较低（26.80%）。