甲磺酸伊马替尼致红皮病型药疹1例

刘白,李军友,骆志成

1 临床资料

患者女,57岁,1年前确诊胃间质瘤合并肝脏转移,行胃间质瘤切除术+肝转移瘤射频消融术治疗。术后3个月开始服用甲磺酸伊马替尼400 mg/d治疗。服用13 d后,患者双上肢出现红斑、丘疹伴痒痛,外院皮肤科考虑药物过敏,予依巴斯汀片口服治疗,瘙痒略有缓解,但皮损未消退,且范围扩大,躯干、四肢均出现红斑、鳞屑,面部及四肢水肿。再次就诊,停用甲磺酸伊马替尼,并口服糖皮质激素及抗组胺药物(具体药物种类及剂量不详)后皮损逐渐消退,痒痛症状缓解。患者复诊时肝脏出现转移灶,继续服用甲磺酸伊马替尼300 mg/d,3 d后出现全身潮红、肿胀,面部肿胀明显,痒痛较前加剧,皮损处有烧灼感,伴胸闷、气短。口服抗组胺药物及糖皮质激素(具体用量不详)不能缓解,遂至本科门诊就诊。门诊诊断“红皮病型药疹”,并收住入院。皮肤科情况:面颈部及躯干、四肢潮红、肿胀,上覆大量薄层糠状鳞屑,潮红超过体表面积的90%;口腔、外生殖器未见溃疡(图1)。辅助检查:血常规白细胞计数5.55×109/L[(3.50～9.50)×109/L],中性粒细胞比率0.72(0.40～0.75),嗜酸性粒细胞比率0.00(0.00～0.08),红细胞计数3.27×1012/L[(3.80～5.10)×1012/L],血红蛋白109 g/L(115～150 g/L);生化全项:葡萄糖3.13 mmol/L(3.90～6.10 mmol/L),尿素8.17 mmol/L(2.60～7.50 mmol/L),总蛋白52.1 g/L(65.0～85.0 g/L),白蛋白32.3 g/L(40.0～55.0 g/L)。尿粪常规、血沉、C反应蛋白等未见明显异常。胸部平扫:双侧腋窝淋巴结肿大;肝脏多发占位。腹部彩超:肝S5混合回声,肝脏多发转移瘤消融术后改变;肝内多发低回声占位,结合病史,肝脏多发转移瘤多考虑;左肾小囊肿Bosniak Ⅰ级;胰、脾、右肾未见异常。入院后立即停用甲磺酸伊马替尼,予甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注(40 mg,2次/d),依巴斯汀片口服,地奈德乳膏、3%硼酸溶液外用。同时予补液、支持等治疗。治疗5 d后,全身潮红肿胀明显消退,痒痛症状好转,遂出院。出院后门诊定期复诊调整治疗方案。1个月后电话随访,患者全身潮红、肿胀消退,局部有色素沉着,无痛痒(图2),目前仍在随访中。

图1a～1b 入院时,患者躯干潮红、肿胀,上覆薄层糠状鳞屑

图2a～2b 1个月后,躯干皮肤基本恢复正常

2 讨论

甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,是治疗慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)及恶性胃肠道间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)的一线用药[1-2]。在皮肤科,甲磺酸伊马替尼对不能手术或者已经发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤、系统性硬化症、系统性肥大细胞增生症及有c-kit突变的黑素瘤等疾病治疗有效[2-3]。甲磺酸伊马替尼耐受性良好,严重不良反应发生率低。一旦发生不但影响患者的生活质量,对其身体及心理健康均可能造成影响,还可能影响药物治疗的依从性。在既往的文献报道及药品说明书中可以看到,甲磺酸伊马替尼的不良反应包括:水肿、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肌痛、肌痉挛、皮疹以及中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、肝酶升高、充血性心力衰竭等[2]。其中皮肤黏膜的不良反应是甲磺酸伊马替尼的常见不良反应之一,且表现多样,常模仿其他多种皮肤疾病表现。常见的皮肤黏膜的不良反应包括:非特异性红斑、光敏反应、眶周或下肢水肿、皮肤及黏膜色素异常、荨麻疹、苔藓样皮炎、嗜中性皮病、玫瑰糠疹、银屑病样改变等,Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、急性泛发性发疹型脓疱病等重症药疹较为少见[2-3]。既往文献报道中多以个案报道为主,其中红皮病型药疹,即剥脱性皮炎型少有报道[4-6]。

甲磺酸伊马替尼致红皮病一般首次发病发生在服用药物1～3周时,再次服用则在数小时至数日发作。临床表现为全身潮红、肿胀,有糠状脱屑,伴有剧烈瘙痒、刺痛、灼烧感等不适。血常规常出现嗜酸性粒细胞增高。发病机制目前尚不明确,多数报道认为,甲磺酸伊马替尼引发的皮肤黏膜不良反应为剂量相关[1, 3],也有学者认为可能与超敏反应有关[5]。本例红皮病患者在第1次服用甲磺酸伊马替尼400 mg/d约2周时开始出现皮肤不良反应,治疗后缓解。再次服用时剂量调整为300 mg/d,服用3 d即出现全身潮红、肿胀,并伴有痒痛难忍、灼热等不适。根据本例发病特点,考虑此患者发病机制为超敏反应可能性大。查血常规嗜酸性粒细胞未升高,考虑与入院前使用糖皮质激素有关。给予系统糖皮质激素治疗5 d后明显缓解。

较轻的皮肤不良反应具有一定的自限性,药物减量或者及时停药,皮疹可逐渐消退,或者可以通过服用抗组胺药物联合外用糖皮质激素药膏缓解。可在皮损消退后从小剂量开始逐步恢复治疗[1-2]。甲磺酸伊马替尼所致重症皮肤不良反应如诊疗及时得当,预后尚可,死亡率不高。处理措施为:立即停用甲磺酸伊马替尼,并系统使用中等剂量到大剂量糖皮质激素[如0.5～1 mg/(kg·d)],尽快减轻不良反应给患者带来的不适。发生重症药疹的患者不推荐再次使用甲磺酸伊马替尼,建议尝试第二代酪氨酸酶抑制剂,如尼洛替尼或达沙替尼替代治疗。如必须使用甲磺酸伊马替尼,可考虑在使用的同时服用小剂量糖皮质激素治疗,但有可能延长药疹的病程,同时甲磺酸伊马替尼的疗效是否受到影响,需长期随访[7-8]。本例患者目前糖皮质激素已经减停,继续服用甲磺酸伊马替尼(300 mg/d)后曾出现躯干轻度红斑,服用抗组胺药物即可缓解,目前未再复发。

随着甲磺酸伊马替尼在临床的广泛使用,其不良反应受到临床医生的重视。其引起的皮肤黏膜不良反应种类较多,严重程度不一。较为严重的不良反应可能会限制甲磺酸伊马替尼的使用剂量,甚至中断原发疾病的治疗。因此正确认识甲磺酸伊马替尼引起的皮肤黏膜不良反应对皮肤科医生来说是至关重要的,有助于及早发现药物对生命的潜在威胁,并尽早处理,从而优化治疗的依从性,改善原发疾病的治疗及预后。