海兔研究与记忆药物：记忆并不可信

潘楷文

起初，坎德尔对弗洛伊德的心理学非常感兴趣，想专攻精神分析，并成为一名精神分析师。但是在坎德尔大学四年级时，他听到了亨利的案例，让他大为震撼，他对亨利记忆缺失的问题也产生了浓厚的兴趣。

实际上，坎德尔秉持着“还原论”的思想，认为世界上任何复杂的系统和现象，都可以进行化解和拆解，直到拆分到无法拆分为止，只要搞懂那个最基本的部分，再把最基本的部分组装回去，复杂的现象就能理解了。

对海兔的研究

坎德尔不同于所有研究记忆的科学家，他把一种名为“海兔”的海洋动物作为实验对象，这是一种生活在浅海海底的软体动物，身长10厘米左右，长得很像没有壳的蜗牛。

坎德尔之所以要选海兔，是因为海兔不仅是完整的生命，而且有着最简单的神经系统活动，那就是“刺激—反射”。海兔是有腮的，位于身体内部，上面连接着一根水管，和海水连通起来，这个水管的学名为 “虹吸管”。海兔神经系统的一项很重要任务，就是保证它在海水中获得氧气，并且防止自己在海水的冲击下受伤。如果海水冲击剧烈，或者有天敌攻击自己时，海兔会迅速地把腮保护起来，防止腮在身体变形时受伤。海兔拥有的这个神经反射回路在生物学上名为“缩腮反射”。

坎德尔的实验是这样的：先刺激海兔的虹吸管，海兔受到惊吓，虹吸管和腮会本能往回收缩，完成“缩腮反射”。只不过，坎德尔会没完没了地反复刺激海兔。时间一长，海兔进入了“习惯化”的状态，“缩腮反射”开始变弱了。这是因为海兔的感觉神经元与动作神经元之间的交流效能降低了。

接着，坎德尔在某一次重复刺激虹吸管之后，突然对海兔的尾部进行电击。这一次电击对海兔来说是实实在在的威胁，海兔马上开始变得敏感起来，虹吸管和腮迅速收缩，“缩腮反射”变得相当猛烈，而且海兔的感觉神经元所释放的电信号有了明显的增强。这个过程在心理学上名为“敏感化”，海兔的感觉神经元与运动神经元之间的交流效能显著提高了。

随后，坎德尔对海兔“习惯化”“敏感化”和“条件反射”的整个过程进行了仔细地研究：海兔开始“习惯化”时，感觉神经元与运动神经元之间的突触，就是神经元与神经元之间相联系的部位，其数量从2700个降到了大约1500个。随着习惯化时间的增多，突触前终端的数量下降到大约850，而且活跃的突触终端数量甚至从500个减少到大约100个。在“敏感化”的过程中，这些突触终端的数量翻了将近一倍，增加到2700个，而活跃突触的比例也从40%增加到了60%。而且，在“敏感化”中坎德尔惊奇地发现，海兔的运动神经元上居然长出了全新的分枝，形成了全新的新连接。

通过实验，坎德尔恍然大悟，原来短时记忆在神经元层面的具体表现，就是神经元突触与突触之间连接强度的增强与减弱，而长时记忆则是原有的神经元上长出了全新的突触分支，相当于神经元细胞的结构发生了变化。而如果这些长出了的全新分支不经常用，那么它们就会休眠，直到需要的时候再被唤醒。

海兔感觉神经元变化的基础简图

这就完美解释了短时记忆与长时记忆是怎么回事，比如当我们记忆单词“apple”的时候，3分钟内我们是完全记住了，这就相当于你大脑里存储“苹果”这个东西的神经元与“apple”这种字母组合的神经元之间突触连接强度增大了，如果你不进行复习，那么这两个区域的神经元之间的连接就开始减弱。如果你经常复习，而且只要一吃苹果，马上读“apple”，那么大脑内这两个区域的神经元之间突触连接的强度一直保持在“强联系”，那么时间一长，这些神经元就会长出全新的突触，专门把“苹果”的图像存储与“apple”的字母组合存储连在一起。这样，“apple”这个单词就彻底进入了长时记忆。当你不使用英语时，這些新突触是休眠的，而突然有一次你要使用英语了，跟“apple”有关的这些新突触就会被唤醒，直接启动“苹果”与“apple”的联系。

坎德尔还发现，当连续刺激海兔的感觉神经元5次时，海兔神经元的环腺苷酸浓度就会达到一定的阈值，这个时候，高浓度的环腺苷酸就会导致细胞外信号调节激酶移动到细胞核，并在那里去开启某个基因的“开关”。而这个基因开关一旦打开，神经细胞就会生成一个名为 “环腺苷酸反应元件结合蛋白”（CREB）的蛋白质，然后这个蛋白会像钥匙一样，去开启神经细胞的再生长。就这样，全新的突触就长出来了，特定神经细胞之间的联系就被加强了。坎德尔还专门做了实验去验证，发现如果把这个叫CREB的蛋白质破坏掉，神经细胞就再长不出新的突触了。

坎德尔继续深入研究后发现这个“环腺苷酸反应元件结合蛋白”还分为两种，一种名为CREB-1，另一种名为CREB-2。我们最熟悉的其实是CREB-2这种蛋白质，这种蛋白质符合“熟能生巧”原则，就是如果要让大脑内两个地方的神经元细胞建立起强联系，让神经元长出新的突触，那就需要“反复刺激，加强练习”，也就是我们常说的“刻意练习”。然而，无论是人类还是动物，最常使用的其实是CREB-1，这种蛋白质被激活后，会迅速让神经元长出全新的突触，并且让大脑内两个区域的神经元建立起紧密的强联系。

埃里克·坎德尔，犹太裔神经科学家。1929年11月7日出生于奥地利维也纳。本科毕业于哈佛大学，并在纽约大学获得医学博士学位，后任教于哥伦比亚大学。

布伦达·米尔纳（右）与诺贝尔奖得主埃里克·坎德尔（左），拍摄于2018年。

而这种CREB-1蛋白质被激活有个条件，那就是需要高度的情绪化。当动物或人面临重大危险，比如天敌出现、灾难，以及钟情的异性出现等情况下，动物和人都会出现高度的情绪化，这些情绪会激活大量的细胞外信号调节激酶，而这种物质会直接让CREB-2失活，这会导致我们经常用到的“刻意练习”不起作用了，而这时，CREB-1会开始大量出现，开始促进神经元新分支的迅速生长，从而产生长时记忆。这就是我们常说的“一朝被蛇咬、十年怕井绳”的原理，这种恐惧会让当时的场景迅速转化为长时记忆，于是这个人这辈子都不会忘记这个场面，以免再受到伤害。

CREB的发现堪称是脑科学和心理学界的一大盛事，这让各界学者首度见证了长时记忆是如何形成的。当时，42岁的基因科学家特利得知坎德尔的发现后，他按照坎德尔的思路，改造了果蝇的基因，使果蝇能够大量分泌CREB，于是就造就出了一只“天才果蝇”，这只果蝇拥有过目不忘的能力，任何任务只需要训练一次就能学会。后来，坎德尔开始和特利合作研究，一起改造了海兔的基因，结果创造出了“天才海兔”，这种海兔竟然能记住周围贝壳的螺旋花纹、珊瑚礁的颜色、笼子角落的食物。而海兔只有最简单的神经系统，居然能做高等哺乳动物才能做的事，实在让人震撼。

在意识到CREB的巨大利益之后，1997年坎德尔与哈佛大学分子生物学家吉尔伯特、风险资本家弗莱明、神经科学家乌特贝克联手创立了全球第一家記忆制药公司。这家公司专注于开发治疗中枢神经系统疾病的药物，例如跟记忆相关的阿尔茨海默症的药物。后来这家公司还上市了，但由于公司债务问题在2008年被全球著名的罗氏制药公司给收购了。

人类的记忆很复杂 

纵观整个记忆的研究历史，我们可以对记忆有一个比较全面的认识了。按照通常的理解，记忆是由“记”和“忆”两部分构成，假如把大脑比作一个存储器，“记”就相当于存储信息，“忆”就相当于提取信息。科学家们将记忆分为瞬时记忆、短时记忆、长时记忆以及工作记忆。

这里重点要说一下工作记忆，这个概念最早于1960 年由乔治·阿米蒂奇·米勒等人在其著作《行为的计划与结构》一书中首次提出。他们发明这个词汇的目的是为了方便将思维研究与计算机理论进行比较。如果我们把大脑理解成一台电脑，那么感觉记忆就是我们敲击键盘时，记录的敲击位置；短时记忆就相当于内存；长时记忆相当于硬盘；而工作记忆则是内存加上CPU整个的运算与加工过程。比如早上起来，你要安排一天的工作了，那么你会把今天可能要做的工作内容，从你的长时记忆中调取出来，放到工作记忆的平台上，然后按照重要等级，并以时间顺序，重新加工一遍，最后形成一份工作计划。

但是，随着研究的深入，心理学家发现人类的记忆过程相当复杂。因为记忆除了存储和提取之外，还有一个重要的步骤，名为编码。也就是说，人在接触一个信息之后，要先把它做编码处理，然后再存到脑子里。而编码的方式，受到很多因素的影响，比如教育、信仰、偏见等等，因人而异，这些主观成分也导致了我们的记忆过程并不是像电脑一样工作。

实际上，记忆是一个动态选择的过程，它是自上而下的系统，受到人的偏见、印象、信仰、态度的左右。比如，你在听完一堂课后，被老师讲的一个话题深深吸引，即使你日后没能想起老师讲课的具体内容，但对这堂课的情境却记忆犹新，这就是你本身对特定话题的偏好，影响了你的记忆深度。

但同时，记忆又是一个自下而上的系统，受到人的感官和注意力的影响。比如，经历过汶川大地震的人，会非常清楚地记得当时自己在什么地方，和谁在一起，甚至当时的场景也历历在目，这是因为他们当时的情绪都太激动了，焦虑和恐惧的体验，让他们记忆犹新。

实际上，几乎所有人的记忆并不是再现当时所经历的场景或细节，而是运用自己想象力对记忆进行了重构，也就是说人们的记忆是在“脑补”。就像记忆产生本身不是简单刻录生活一样，回忆也不是重新激活人们大脑中过去的痕迹，而是一个二次创作。

美国著名的认知心理学家和人类记忆专家伊丽莎白·洛夫特斯做过一系列经典的虚假记忆实验研究，并揭示了产生虚假记忆的一个重要机制，那就是提问措辞中的语言暗示，这对记忆有极为深远的影响。她的实验结果充分说明了人类的记忆在语言暗示的条件下，很容易被“篡改”，虚假记忆同样可以通过语言暗示进行植入。这与巴特利特的“幽灵之战”的记忆实验结果是一致的。

后来，法国神经学家罗曼·布雷特对记忆的认知理论进行了重大修改，他提出，我们大脑里所形成的记忆，并不是在被动接受外面环境的信息，而是在“主动建构”自己与环境的关系，并且用“数学概率”的方式去评估哪种关系发生的可能性更大。当然，我们大脑评估的方式是依据自己的固有经验，曾经发生过的，自己亲身体验过的，亲手做过的，评估的概率就会大大增加，也就更有可能被我们的大脑所采纳，成为我们的理性决策。

（责编：南名俊岳）