法布里病诊治经验

李 恒

［作者单位］浙江大学医学院附属第一院肾脏病中心(杭州,310006)

法布里病(Fabry disease,FD)是一种较为罕见的X染色体连锁遗传病,是一种溶酶体贮积症,新生儿中FD的发病率为1/1 000～1/40 000。FD的发病机制是因GLA基因突变导致α半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性降低或完全缺失,导致代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)及其衍生物脱乙酰基 GL-3(Lyso-GL-3)在组织中贮积,引起多脏器病变甚至危及生命。

FD按临床表现分为经典型和迟发型。《中国法布里病诊疗专家共识(2021年版)》统计资料显示,目前国内诊断为FD的患者中66.1% 男性患者为经典型,75% 女性患者为迟发型。FD临床表现多样,常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累。患者多在青少年时期出现症状,多表现为四肢神经痛等,成年后患者肾脏、心脏、脑症状逐渐表现,并加重成为导致患者死亡的主要原因。Fabry患者肾脏受累常见发病年龄为10～20岁,主要表现为血尿、蛋白尿(部分表现为肾病综合征)、夜尿增多、肾小管酸中毒等,随着病情进展,患者肾小球滤过率逐渐下降,约30%的患者在30岁左右进展至终末期肾病。

因FD发病率较低,临床表现多样,加之接诊医生对该病认识不足,确诊较为困难。有统计表明FD患者平均需就诊6次以上方能确诊。要提高FD的诊断率,需加强对儿科、神经内科、肾内科、心内科、消化内科、眼科和皮肤科等相关科室医生的教育,并充分发挥多学科联合诊治的作用。家系筛查对FD的诊断非常重要,有研究表明平均每位先证者家族中可筛查出5位以上FD患者。另一策略是对特定表现的高危人群进行筛查,比如不明原因的肥厚性心肌病者、男性终末期肾病者等。这些人群的筛查往往也能诊断出不少FD患者。

对疑似FD患者除通过临床表现诊断外,还可通过干血纸片采集外周血进行α-Gal A酶活性、生物标志物Lyso-GL-3水平和GLA基因检测予以确诊。肾活检对Fabry患者确诊亦有重要作用。在光镜下,FD具有显著的特征:肾小球细胞(尤其是脏层上皮细胞)体积显著增大且空泡化,在电镜下可见相应组织细胞(如肾小球脏层上皮细胞、肾小管上皮细胞)胞质内充满嗜锇性“髓样小体”,小体呈圆形或卵圆形,小体内部呈层状,类似洋葱皮或髓鞘结构,是溶酶体糖脂贮积症的典型病理特征。

目前FD主要依赖对症治疗和酶替代治疗(ERT),基因治疗也已进入临床研究阶段。对症治疗包括缓解疼痛、延缓肾衰、营养支持等。酶替代治疗是一种特异性治疗,通过外源性补充重组的α-Gal A促进GL-3的分解,以减少GL-3和Lyso-GL-3在组织和器官中的贮积,从而阻止或延缓病变进展并减轻临床症状。基因治疗是通过基因导入技术,将α-Gal A基因导入患者细胞内,使之能持续产生有活性的α-Gal A,从而从根本上治疗FD。

目前浙江大学医学院附属第一院肾脏病中心已收治FD患者20余例,因药物获取的原因绝大多数患者使用的是阿加糖酶β(治疗剂量1.0 mg/kg,每2周静脉滴注1次)治疗。目前有15例患者在我科长期随访,其中2例女性、13例男性。13例男性患者均为经典型,酶活性低,临床表现重,其中5例患者已肾移植,1例患者行血液透析治疗。患者接受阿加糖酶β治疗初始输注速率不应超过0.25 mg/min(15 mg/h),以最大限度地减少发生输液反应。当出现轻度或中度输液反应,可在减慢输注速率之后[约0.15 mg/min(10 mg/h)]和(或)接受抗组胺剂、非甾体抗炎药和(或)地塞米松预处理之后继续治疗。一旦患者耐受输注,缓慢增加输注速率(每30 min翻倍,直至达到最大速率0.25 mg/min)。患者行ERT 8次后,在可耐受情况下,每次输注速率增加3～5 mg/h,直至输注最少完成时间为90 min。FD患者在ERT期间应避免与氯喹、胺碘酮、苯醌或庆大霉素等抑制α-Gal A活性药物同时使用。患者接受ERT后酶底物水平均显著降低,大多患者临床表现也有所缓解,如肢端疼痛减轻、蛋白尿稳定或减少、肾功能保持稳定等。少数患者在初始ERT时,表现为输注时肢端疼痛加重、消化道反应等,但数次输注后上述反应消失。对于持续ERT的FD患者,接受治疗前后除常规评估外,还应每3个月检测Lyso-GL-3浓度,进行疗效监测,并阶段性根据Mainz严重程度评分指数(MSSI)对总体情况、肾脏系统、心血管系统、神经系统等进行评估。治疗和随诊过程中除关注患者肾脏状况外,更需严密监控患者心脏、神经系统等表现,并积极与其他科室合作共同给予患者及时有效的治疗。

由于ERT需终身持续且价格昂贵,如有条件应积极为FD患者创造基因治疗等新型治疗的机会。