硬膜外镇痛在急性胰腺炎治疗中的应用

周灵亮 张和 吕铖 童智慧 李维勤

1东南大学医学院附属金陵医院重症医学科,南京 210009;2南京大学医学院附属金陵医院重症医学科,南京 210008

【提要】 硬膜外镇痛因其良好的镇痛效果及改善急性胰腺炎患者预后作用被指南推荐为急性胰腺炎早期的镇痛方式之一。但目前尚缺乏足够的高质量证据来证明其有效性,对于其机制尚缺乏一定的了解。本文对硬膜外镇痛在急性胰腺炎治疗中的作用进行综述。

AP是常见的消化道疾病,其特点是局部和全身的炎症反应以及发病急性期阶段的剧烈疼痛,尤其是SAP时。目前对AP患者的镇痛治疗措施有限,鲜有指南有明确相关细则推荐。2020年,有研究者提出AP患者可能从硬膜外镇痛中获益[1]。最新世界急诊外科大学指南推荐硬膜外镇痛应用于AP患者急性期的镇痛治疗,并作为静脉镇痛的替代疗法[2]。为此本文结合笔者团队诊疗经验,以目前硬膜外镇痛与AP的基础与临床研究为依据,对硬膜外镇痛在AP治疗中的作用进行综述。

一、AP急性期疼痛发生机制及对全身炎症反应及器官功能的影响

在SAP早期,胰腺肿胀所引起的胰腺包膜牵拉和胆道炎症致胆管扩张引起的机械刺激,以及胰周渗出引起的白细胞聚集,组胺、缓激肽、白介素等炎症因子的释放引起的化学刺激共同作用于传入神经末梢受体和离子通道,通过交感神经上传至中枢引起疼痛,而疼痛又会促使交感神经更加兴奋[3-4]。AP的病理生理机制与微循环障碍和缺血再灌注损伤密切相关,在胰腺炎的发病早期存在胰腺和全身性微血管紊乱,包括血管收缩、血液分流、血流灌注不足以及血液黏度和凝血增加[5],且即使给予充分的补液治疗仍无法预防胰腺的灌注减少[6]。微循环近端血管控制着血流灌注,小动脉血管壁上有一到两层的平滑肌细胞,是胰腺内外分泌血流调节最重要的部位,而交感神经轴突优先支配血管的平滑肌细胞,并通过调控胰腺内部血流的方式来控制胰腺的分泌[7]。Gilsdorf等[8]通过动物实验证明刺激交感神经能促进轻度胰腺炎转变为出血及坏死性胰腺炎,提示交感神经的兴奋会加重AP的严重程度。硬膜外镇痛在阻断疼痛传导通路的同时也能抑制交感神经的兴奋。

二、AP急性期镇痛现状

疼痛是AP的主要症状,镇痛对AP患者,尤其是SAP患者至关重要。在SAP早期,由于剧痛、腹腔高压脏器灌注下降、炎症因子入血等,导致微循环恶化,甚至引起微血管坏死。现有的指南肯定了镇痛的重要性,临床上镇痛措施多采用阿片类药物联合非甾体抗炎药,按照围术期急性疼痛治疗方式,全身给药与局部给药联合,患者自控镇痛与多模式镇痛联合。

非甾体类药物在AP治疗中的作用已得到肯定。有研究回顾分析了324例急诊入院的胰腺炎患者,发现使用常规的非甾体类药物,能降低CRP水平,减少胰腺坏死范围及假性囊肿形成率[9]。由于SAP患者疼痛剧烈,非甾体类单药无法达到满意的镇痛效果,需联合阿片类药物,但因此也导致了一系列的不良反应以及成瘾性问题(阿片类药物使用障碍),每年有超过10万人因阿片类药物使用过量死亡,对个人及医疗系统都带来了极大的负担[10]。使用阿片类药物(包括芬太尼、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮等)的患者在治疗非癌痛的过程中,不良事件的发生率为78%,严重不良事件发生率为7.5%,包括便秘、头晕、嗜睡、疲劳、潮热、出汗增加、恶心、瘙痒和呕吐,甚至还有成瘾、抑郁和睡眠问题[11]。因此,临床亟需改良现有的镇痛策略,来减少静脉阿片类药物的使用剂量、时间及不良事件发生率,进而改善患者的预后。而硬膜外镇痛作为最高级别的镇痛策略,已被最新版的WHO疼痛治疗指南[12]推荐直接应用于短期内急剧的疼痛,不必再按照升阶梯式的治疗方案。

三、硬膜外镇痛的可行性和安全性及实施方法

阿片类药物通过激活由内源性阿片类肽及受体组成的疼痛调节系统起作用。由于阿片类药物作用靶点为突触前和突触后受体所在的脊髓背角,脊髓系统是阿片类药物作用最敏感系统,同时硬膜外腔有丰富的静脉网,因此可将阿片类药物(除瑞芬太尼,因其具有神经毒性)注入蛛网膜下腔或硬膜外腔进行局部麻醉。这种方法的优点是阿片类药物仅发挥止痛作用,而不影响运动、自主神经功能以及痛觉之外的其他感觉[13]。有研究者建议对于需要长期使用大剂量阿片类药物的SAP患者,可以考虑硬膜外镇痛[14]。

硬膜外镇痛已在无痛分娩领域广泛推广及应用,并由美国麻醉医师协会推荐应用于所有无禁忌证的分娩患者[15]。目前也被逐步广泛应用于慢性镇痛以及腹部与胸部手术,且硬膜外镇痛在术后疼痛控制方面优于自控镇痛[16]。与此同时硬膜外镇痛的并发症发生率极低,目前相关的严重并发症如硬膜外血肿的发生率在(1～11)/1 000 000,深部硬膜外感染的发生率在(2～12)/1 000 000,长久性神经损伤发生率为(0～8)/1 000 000[17]。且此项操作在具有专业麻醉师ICU中心中的可行性也已经被验证过[18]。当然硬膜外镇痛也存在一定的局限性,为了防止导管滑出,需要AP患者避免过多和剧烈的移动。此外凝血功能障碍、血流动力学不稳定、脓毒症、穿刺部位的感染都是硬膜外镇痛的禁忌证[19]。

SAP患者病情进展迅速、疼痛剧烈,入院后应尽早实施硬膜外镇痛使患者更大获益。具体方法:定位于脊柱T8～T9间隙,常规消毒后,将硬膜外穿刺针(Tuohy针)连接注射器,经定位点斜向缓慢推进,当针头突破黄韧带时,阻力突然消失,即进入硬膜外腔。将一根细导管穿过空心的Tuohy针插入3～5 cm,取出针头并固定导管,通过导管向硬膜外腔持续输注低浓度的阿片类药物和局部麻醉剂,以达到镇痛效果[20-21]。阿片类药物可以选用芬太尼或舒芬太尼,局麻药物可以选用利多卡因或罗哌卡因等。为有效降低交感神经兴奋性并改善微循环,至少需要干预72 h或直至患者无需镇痛治疗。

四、AP与硬膜外镇痛研究现状

在AP发生过程中,大量的促炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-8)释放到血液中,使胰腺血管通透性增加,导致胰腺出血、水肿和坏死[22]。迷走神经刺激可以抑制体内炎症因子的释放,称之为“胆碱能抗炎通路”。因此通过硬膜外镇痛的方式,在有效镇痛的同时可以达到对交感神经的阻滞效果,从而兴奋迷走神经,激活胆碱能抗炎通路,并增加相应阻滞区间的血流供应进而改善胰腺供血[23]。

相关动物实验结果表明,硬膜外镇痛能减少胰腺灌注不足、保护脏器功能、降低炎症水平及胰腺炎的严重程度、提高氧合能力并改善生存率。Demirag等[24]发现,硬膜外镇痛改善了AP诱导的大鼠胰腺灌注不足,同时降低了代谢性酸中毒的严重程度并减少了组织损伤。Lauer等[25]研究表明,硬膜外镇痛能减轻大鼠AP发生后的代谢紊乱和乳酸酸中毒,并改善肺血管反应性。Freise等[26]研究提示硬膜外镇痛在大鼠诱导AP后对肝脏具有保护作用,能够有效降低AP对微循环和细胞凋亡的影响。Bachmann等[27]将34头猪分成硬膜外镇痛组和对照组,结果显示硬膜外镇痛组的生存率相较于对照组明显提高(82.4%比29.4%),且能明显改善胰腺组织微循环及氧合能力,组织病理学也显示硬膜外镇痛显著减轻了AP的严重程度。

相关临床试验结果显示,硬膜外镇痛能降低AP患者炎症水平、提高胰腺血流灌注、保护内脏器官,并与患者的低死亡率显著相关。而Tyagi等[28]的研究纳入了32例AP患者,并未发现硬膜外镇痛治疗组与对照组在患者病死率及器官功能指标方面有显著差异,但硬膜外镇痛治疗组的降钙素原水平明显下降。Jabaudon等[29]完成的多中心、回顾性、倾向匹配分析,总计纳入了46例硬膜外镇痛的AP患者,结果提示接受硬膜外镇痛的患者30 d病死率显著降低。Sadowski等[30]的研究纳入了35例AP患者,并通过CT监测胰腺血供的变化,结果提示硬膜外镇痛能明显提高患者的胰腺血流灌注。Wang等[31]的单中心回顾性研究纳入了包括157例接受硬膜外镇痛在内的共352例AP患者,结果显示,硬膜外镇痛与急性呼吸功能衰竭和急性肾功能衰竭的低发生率及低死亡率显著相关。

尽管上述研究提示了硬膜外镇痛能使AP患者获益,但仍缺乏大型多中心随机对照试验,因此证据质量较低。一项大型的多中心、随机对照临床试验,纳入了2014年至2017年共计11家ICU内行硬膜外镇痛治疗的148例AP患者,结果发现硬膜外镇痛未能改善插管率较高的AP患者的临床预后,但显著降低了阿片类药物的使用,并证明了硬膜外镇痛这项技术在临床上实施的安全性[32]。

综上所述,硬膜外镇痛不仅具有良好的镇痛效果,还能有效提高胰腺灌注水平,改善微循环,增强脏器功能,降低炎症反应及胰腺炎的严重程度,并最终降低患者病死率,改善临床预后。然而,现有的临床试验证据质量较低,需要更高质量证据来证明硬膜外镇痛能有效改善患者预后并最终使患者获益。此外,硬膜外镇痛在AP的临床应用中仍有较多细节问题有待商榷,如适用人群、硬膜外镇痛的时机、硬膜外导管放置的位置、导管留置时间、导管移位和脱落问题、经导管泵入药物的种类及剂量等等。未来仍需更多的基础及临床研究来解决上述问题。

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