肝移植受者营养评估与营养支持进展

龚财芳 熊永福 赵俊宇 游川

肝移植是终末期肝病的最佳治疗手段[1]，终末期肝病属慢性消耗性疾病，患者多因长期疾病消耗而出现恶病质表现，因此营养不良是终末期肝病的常见并发症[2]。研究表明术前营养不良的发生率高达80%～100%[3]，若未得到及时纠正，会增加肝移植术后再次住院时间、重症监护室（intensive care unit，ICU）入住时间及机械通气时间，影响手术效果。肝移植受者围手术期营养状态是关乎手术成功率及术后长期生存率的关键因素[4]。因此，对肝移植受者进行围手术期营养评估及营养支持显得尤为重要。本文针对肝移植受者营养支持现状，围绕营养不良对肝移植受者的影响、肝移植受者营养风险筛查的指标及评估工具及其围手术期营养支持的方式进行综述，以期为提高肝移植手术效果及受者术后生存质量提供参考。

1 营养不良对肝移植受者的影响

1.1 营养不良对肝移植等待期患者的影响

肝脏作为人体最大的营养代谢器官，是能量交换的中枢，在调节能量、蛋白质和脂质代谢以及整合各种复杂的生化过程方面起着核心作用[5]。肝功能受损时，胆汁和胰酶分泌减少，营养物质吸收、代谢障碍，引起消化及吸收障碍，加重肝功能损害，影响疾病预后。同时，营养不良会使肌肉消耗增加，导致肌肉质量和功能下降及皮下脂肪减少，促使肌少症的发生，从而引起呼吸肌功能障碍，增加手术风险[6]。营养不良发生时，体内能量和营养素生成不足，机体生成的免疫物质减少，导致患者免疫功能下降，容易罹患感染性疾病，尤其是胃肠道及呼吸道感染[7]。此外，终末期肝病患者的营养不良与肝性脑病、腹腔积液、肝肾综合征和细菌感染等并发症的发生率较高有关[8]。

1.2 营养不良对肝移植受者预后的影响

虽然营养不良影响肝移植预后的机制尚不完全清楚，但营养不良与肝移植受者术后并发症和死亡的风险增加有关，患者的营养状况是影响肝移植术后病死率的独立危险因素[9]。同时，营养不良会对肝移植受者的骨密度产生负面影响[10]，通常表现为肝性骨营养不良，骨营养不良会影响肝移植受者术后早期活动，易引起肝移植术后菌血症、脓毒症、伤口裂开及吸入性肺炎和肺不张等肺部并发症[11]，即使在长期随访中，肝移植受者骨折和骨质减少的发生率也较其他移植受者有所增加[12]。肝移植术后，因受到术中麻醉、肝缺血-再灌注损伤、肝切除及免疫抑制药的影响，移植肝的功能受损，术后蛋白质分解代谢加快、负氮平衡加剧，肝内三酰甘油酯合成增多，脂蛋白合成减少，脂肪转运受阻，导致肝内脂肪的沉积。同时肝糖生成不足，且无法摄取利用葡萄糖，而对处于高分解代谢状态下的肝移植受者来说，机体的营养摄入不但需满足新的代谢需求，同时还要补充能量储备以确保移植肝存活，若不能提供足够的营养，会导致受者免疫功能受损、伤口愈合延迟、肌肉及呼吸功能降低，从而增加术后并发症和病死率。

2 肝移植受者营养相关测量指标

对终末期肝病患者进行准确的营养评估是很困难的，主要是因为体液潴留和低蛋白血症等并发症会干扰评估结果。肝脏病变时，肝脏合成蛋白（包括白蛋白、转铁蛋白、视黄醇结合蛋白）的能力下降及免疫功能障碍，特别影响营养标志物的形成。目前，对肝移植受者营养状况的评估没有金标准。临床上较为常用的评价指标有人体测量指标、生化指标和生物阻抗分析（bioimpedance analysis，BIA）。

2.1 人体测量指标

常用的人体测量指标包括体质量指数（body mass index，BMI）、肱三头肌皮褶厚度、上臂围、上臂肌围、中臂肌围及手握力，是肝移植受者简便、快捷、经济、无创且有效的评估方法。然而，这些方法虽然易于测量，但易被终末期肝病患者的大量体液潴留（周围水肿和腹腔积液）所干扰。BMI 因过多体液潴留而产生虚假的高值而不适用于终末期肝病患者，但可以通过减去腹腔积液和其他体液积聚的估计量进行校正以弥补这一缺点[13]。肱三头肌皮褶厚度、上臂围、上臂肌围和中臂肌围是用于评估肌肉和脂肪质量的人体测量参数，由受过训练的营养专家对终末期肝病患者的营养状况进行评估。肱三头肌皮褶厚度是目前最常用的一种评估脂肪储备和消耗的方法，间接反映人体代谢状况的变化[14]。而上臂围、上臂肌围和中臂肌围则常用于测定骨骼肌含量，30%～70%的肝移植等待者存在肌肉的质量和功能下降[15]。研究表明，低肌肉质量与较高的并发症发生率、较长的ICU 入住时间及机械通气时间相关，甚至降低肝移植受者生存率[16]。在Bakshi 等[17]的研究中根据腹腔积液严重程度重新定义了BMI 临界值，称为腹腔积液BMI，是比传统BMI 临界值更为可靠的检测终末期肝病患者营养不良的参数，腹腔积液BMI 可以分别考虑无腹腔积液、中度腹腔积液和紧张性腹腔积液患者的营养状态，周围水肿和腹腔积液消退并不会影响其测量效能[18]。手握力是上肢力量的良好反映因子，可以识别出最有可能发生并发症的患者，是唯一能预测营养不良肝硬化患者1 年内重大并发症发生率的预测因子[17]。

2.2 生化指标

各种血浆蛋白如白蛋白、前白蛋白、视黄醇结合蛋白及肌酐代谢酶在肝脏中合成，易受肝脏疾病和炎症反应的影响。因此，肝移植受者营养不良的生化指标主要包括血清白蛋白水平和24 h 尿肌酐排泄量[17]。白蛋白是身体蛋白质状况的重要决定因素，也是反映肝功能的重要指标，低血清白蛋白已被确定为危重患者术后早期死亡、肾移植术后死亡的危险因素[19]，也与肝移植受者术后较高的感染风险和较低的生存率有关[20]。肌酐是肌肉中磷酸肌酸分解的产物，通常根据肌肉质量的量以恒定速率产生，其通常需要一些酶的参与，相关酶由肝脏合成，故肌酐的生成与代谢与肝功能有一定相关性，尿肌酐排泄量是机体肌肉质量的既定标志物，低24 h 尿肌酐排泄量的肝移植受者术后死亡风险及移植失败率较高[21]。因此，肝移植受者可通过测量围手术期白蛋白水平和24 h 尿肌酐排泄量来评估其营养状况，为是否需要制定营养支持方案提供依据。

2.3 生物阻抗分析

BIA 是一种通过电抗和电阻测量反映人体的脂肪储存量、体细胞量、体内总水分和相位角等营养指标的安全、简单且无创的检测方法，其中，相位角已被作为营养状况的重要预测因子[22]。由于躯干的相位角相对较大，建议测量手臂和大腿的相位角。Cotogni 等[23]研究显示，BIA 是分析肿瘤患者的营养状况和生存率的良好工具之一。Dzierżek 等[24]也证实了在晚期胰腺癌患者中，相位角是比白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白等传统营养评估指标更有效的生存指标，术前低相位角患者的术后重度感染及病死率显著高于正常或高相位角患者。相位角还可用于术前容量评估，以减少肝切除过程中的失血量[25]。BIA 能够客观、准确地反映人体成分，有条件者可在肝移植前行BIA 检测以评估患者的营养状况，但由于水肿及腹腔积液会干扰BIA 的测量结果，加之有一定的测量成本且需专门的检测中心检验，其在临床中的应用受限。

3 肝移植受者营养评估工具

肝移植患者营养评估工具较多，目前尚无推荐标准，临床常用的包括营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）、营养不良通用筛查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）、控制营养状况评分（controlling nutritional status score，CONUT）、预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）、主观综合评价法（subjective global assessment，SGA）、皇家自由医院营养优先工具（Royal Free Hospital-nutritional priorotizing tool，RFH-NPT）等。

3.1 营养风险筛查2002

NRS 2002 由欧洲肠外肠内营养协会（European Society of Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）在2002 年首次提出，根据疾病情况、近期体质量下降是否≥5%、摄食量减少、BMI 及年龄来评估患者营养状态[26]。评分≥3 分时，提示患者存在营养不良风险，需进一步营养筛查；评分<3 分的患者住院期间每周复评1 次即可。NRS 2002 仅能初步判断有无营养风险，不能确定有无营养不良及其程度。若患者因卧床无法称重，或由于体液潴留而影响真实体质量，其评估性能明显降低。

3.2 营养不良通用筛查工具

MUST 由英国学者Marinos 在2003 年首次提出，是基于患者BMI、非计划体质量下降、有无急性疾病、5 d 不能进食等情况，将患者营养不良风险分为低、中和高风险[27]。研究显示，MUST 在检测肝棘球蚴病住院患者营养不良时，与ESPEN 营养不良的新诊断标准具有良好的相关性，但尚缺乏在肝移植领域中的研究[28]。

3.3 控制营养状况评分及预后营养指数

CONUT 及PNI 是近年来新开发的实验室衍生免疫营养评分。CONUT 是基于患者血清白蛋白、总胆固醇和总淋巴细胞计数计算得出的，根据这些指标将患者分为营养正常和轻、中、重度营养不良[29]，CONUT评分在胃肠道肿瘤的术后并发症与死亡风险存在较大的相关性，但有关肝移植的研究显示，CONUT 评分与肝移植受者的不良生存率或肿瘤复发之间并没有相关性[30]，提示CONUT 在肝移植领域中的研究有待进一步开展。PNI 是根据白蛋白及总淋巴细胞计数计算得出，依据计算结果分为风险小和存在轻、中、重度风险[31]。有研究证实相位角联合PNI 对结直肠恶性肿瘤患者的术前营养状态具有较高的诊断价值[32]，PNI 与肝癌肝移植受者的预后关系密切[33]，是术后腹腔感染的独立预测因子，但目前尚缺乏PNI 与肝移植受者营养不良的相关研究，PNI 在肝移植营养领域中的研究有待进一步开展。

3.4 主观综合评价法

SGA 由Detsky 于1987 年首次提出，是通过病史及相关检查获得有关近期体质量和饮食摄入的变化、胃肠道症状、功能活动情况、代谢需求等来评估患者的营养状况，根据这些指标将患者分为正常和轻、中、重度营养不良[34]，该量表已在评估酒精性肝病患者营养不良时显示出高达96% 的特异性，2009 年ESPEN 指南建议将SGA 联合人体测量指标作为肝移植受者的营养评估方法，以识别有营养风险的患者[35]。

3.5 皇家自由医院营养优先工具

RFH-NPT 最初是在英国的一项多中心试验中开发的，用于检测慢性肝病患者的营养状况，通过BMI、非计划体质量下降、饮食摄入、肝炎严重程度以及腹腔积液、外周水肿对食物摄入的影响，根据测量结果将患者分为低、中或高风险[36]。由于终末期肝病患者常伴有腹腔积液、外周水肿等体液潴留，增加了营养不良的筛查难度，而RFH-NPT 则将体液潴留的影响考虑在内。BFH-NPT 在识别有营养不良风险的肝病患者方面比NRS 2002 更敏感，2019 年ESPEN 指南建议将RFH-NPT 作为肝病患者首选的营养筛查工具[37]。

4 肝移植受者的营养支持

4.1 肝移植术前的营养支持

肝移植术前营养支持的主要目标是防止营养和肌肉进一步耗竭，并纠正维生素和矿物质缺乏，以尽量减少感染和衰弱的风险。对营养不良患者的早期干预，可以延长患者生命，提高生活质量，减少并发症，为肝移植的顺利进行奠定基础。术前一般采用肠内营养和肠外营养进行营养支持，最新ESPEN 指南建议，肠内营养更符合人体生理，且能够保持胃肠道黏膜结构和屏障功能完整，有效降低感染并发症的发生率，是外科手术患者首选的营养支持方式[38]。肠内营养具有肝损伤小、安全、有效、价廉、简便等优点。肠内营养支持时，营养物质通过肠道吸收进入肝脏，促进胃肠蠕动，更符合生理，通过改善肝切除术后肝脏和门静脉的血流灌注，促进肝脏蛋白质的合成，从而改善患者的营养状况，可以更好地维护肝功能。肝移植术前应尽量采用肠内营养，由营养师为患者制订个性化饮食方案，尽量减少因食欲不振和腹胀对摄食的影响，及时调整食物的种类和数量，以保持总热量摄入至少为基础消耗量的1.2 倍（146.5～167.4 kJ/kg，蛋白质摄入量为1.2～1.5 g/kg）[39]，包括补充支链氨基酸；对存在营养不良的患者每日应摄入209.3 kJ/kg 的能量才能补充足够的热量，但应避免热量过度摄入。对于慢性肝病患者，可采用口服营养补充；对于中度或重度营养不良且无法通过口服获得足够热量的患者应及时进行肠外营养。支链氨基酸不需要经过肝脏代谢，减轻肝脏负担的同时可以诱导肝细胞生长因子分泌和谷氨酰胺生成。研究表明，口服支链氨基酸对免疫系统可产生积极影响，并减少术后并发症的发生[39]，但目前尚无关于肝移植受者的口服推荐。肝移植快速康复指南建议除外胃十二指肠梗阻、糖尿病及神经病变外，肝移植受者在夜间禁食期间，应进餐以对抗分解代谢状态[40]。据报道，夜间给予支链氨基酸饮食可改善肝移植受者的血清白蛋白水平和葡萄糖耐量，对于不合并糖尿病的患者在术前2 h应摄入富含碳水化合物的饮料[41]。鉴于终末期肝病患者糖原存储量低，为不能经口进食或肠内营养超过12 h 的患者输注葡萄糖也十分重要。肝移植受者的营养状况会影响肝移植的临床结果，因此肝移植术前营养支持十分必要，但关于肝移植术前肠内营养的前瞻性临床研究较少。一项回顾性研究显示，术前较少肠内营养是肝移植术后因感染而再次入院的独立危险因素[42]，为术前肠内营养的进行提供了佐证，有关术前肠内营养在肝移植领域中的研究仍有待进一步开展。同时，术前蛋白质的补充也颇有争议，限制蛋白质摄入会加重蛋白质缺乏，而富含蛋白质的高热量饮食与高氨血症和肝性脑病相关，这种困境仍有待进一步解决。

4.2 肝移植术后的营养支持

肝移植术后营养支持的总目标是确保提供足够的蛋白质和热量，以避免蛋白质过度分解代谢。研究表明，营养不良情况下的高代谢与肝移植术后低生存率相关[43]。在肝移植术后的12 h 内进行肠内营养已被证明可以减少术后感染并更好地维持氮平衡。现有指南指出，肝脏外科术后（包括肝移植）无须待肛门排气排便、胃肠功能恢复后再进食，推荐肝移植术后早期肠内营养支持（12～24 h 开始经胃肠道进食），首选口服营养补充，经肠内营养无法补充充足热量的患者，应进行肠外营养，病情稳定后，患者应尽快从肠内营养或肠外营养改为经口摄食，少食多餐，但在患者经口摄食能够维持足够的营养需求之前，不应停用肠内营养[40]。术后早期肠内营养支持有利于降低肝移植术后病死率和并发症发生率。Marik 等[44]对纳入753 例患者的15 项研究进行了系统评价，结果表明早期肠内营养可以降低危重症患者的感染性并发症发生率。一项纳入95 例肝移植受者的研究表明[45]，在术后12 h 进行肠内营养的患者中，有26.7%的患者发生细菌感染，而在未进行肠内营养的患者中有60%的细菌感染率，肠内营养组术后住院时间明显缩短，术后6 个月生存率也明显高于非肠内营养组。因此，术后早期肠内营养对于肝移植受者的安全性和有效性良好，在无肠梗阻、消化道出血等肠内营养禁忌证的患者中，建议在肝移植术后12～24 h 开始肠内营养，病情稳定后逐步恢复经口摄食。

对于血流动力学不稳定的患者，一旦血流动力学稳定超过24 h，应以10～20 mL/h 开始肠内营养，并逐渐增加。肝移植术后无并发症的患者的能量需求并未大幅度升高。因此，应提供的热量应为基础消耗量的120%～130%[39]。另一方面，由于肝移植术后急性期蛋白质分解代谢增加而导致的氮消耗增加，因此肝移植受者应每日摄入1.5～2.0 g/kg 的蛋白质以促进肌肉质量恢复。接受肠内营养治疗的患有糖尿病的肝移植受者应使用长效胰岛素[46]。肝移植术后应限盐饮食（3 g/d），以防止与糖皮质激素治疗有关的水肿产生，但鼓励患者在食物中添加调味剂以改善食物的味道，促进食欲。目前，对于儿童遗传代谢性疾病及胆道闭锁、肝癌、急性酒精性或非酒精性肝炎等不同原发病肝移植术后营养支持的研究有待进一步开展，尚缺乏肝移植受者的营养管理指南，本文提及的指标仅具有参考价值，有待于进一步的临床研究。

4.3 肝移植营养支持注意事项

肝移植术后由于长期使用免疫抑制药，易发生糖代谢紊乱，诱发糖尿病，应减少葡萄糖的摄入，如果高血糖持续存在，应根据血糖情况口服降糖药或使用胰岛素。另外，可以通过减少免疫抑制药他克莫司的剂量来降低其致糖尿病的可能性[35]。免疫抑制药还会引起脂代谢紊乱，诱发高脂血症，影响机体对钙的吸收，因此移植后饮食中应注意增加食物中钙的来源，同时限制胆固醇的摄入，清淡饮食忌油腻，限制动物内脏、肥肉、奶油的摄入，注意摄取香蕉、木耳、海带、牛肉、虾等含钙、钾高的食物。熬汤时可适当加醋，促进钙的溶解、吸收。肝移植术后维生素D 代谢紊乱，患者普遍存在维生素D 缺乏，维生素D 有利于提高肝脏同种异体移植的免疫耐受[47]，因此，补钙的同时应补充维生素D，提高肝移植受者对供肝的耐受性，同时促进钙的吸收。近年来有研究表明，肠内免疫营养可以降低肝移植术后感染性并发症的发生，补充支链氨基酸可以降低活体肝移植术后菌血症的发生率，可在肠内营养制剂中适当增加谷氨酰胺、精氨酸、ω-3 脂肪酸、核苷酸、膳食纤维等营养素，以增加肝移植受者的免疫力[48]。肝移植术后营养代谢的改善至少需要4 周，术后营养支持应当持续实施4 周或更长时间，以尽量改善移植术后早期的分解代谢状态[49]，具体持续时间应根据手术情况和患者术后恢复情况决定。

5 小 结

营养不良可增加肝移植受者术后并发症发生率和病死率，科学合理的营养支持是提高手术效果和术后生存质量与远期疗效的关键措施。在营养评估方面，肝移植术前应根据患者术前病史、体格检查、实验室检查及人体测量指标，联合营养筛查评估工具，采用综合营养评价法，对患者进行全面综合的营养评价。其中，手握力、白蛋白水平和24 h 尿肌酐排泄量是较为可靠的检测参数。BIA 和RFH-NPT 是较为敏感的肝移植营养风险筛查工具，可进一步验证其临床应用价值。MUST、CONUT 及PNI 在肝移植受者中的应用研究有待进一步开展。在营养干预方面，围手术期营养管理包括术前给予含有支链氨基酸的营养物质和术后早期给予充足热量的肠内营养，经肠内营养无法纠正的营养不良应及时进行肠外营养。虽然临床采取了多种营养支持手段，但目前尚缺乏标准化的营养支持方案，针对不同原发病患者肝移植术后营养支持的研究仍有待开展。

综上所述，围手术期营养支持对于改善肝移植预后十分重要，但需要在特异性评估工具和标准化实施方案方面继续深入研究，以更好指导临床实践，从而改善肝移植受者营养状况和临床结局。