癌症疫苗的mRNAA之路

张田勘

尽管癌症是严重危害人类健康甚至夺取生命的重大疾病，但迄今全球只有一种预防性癌症疫苗，这就是2006年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的针对宫颈癌的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。

在抗御新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的过程中，研究人员研发了多种疫苗，其中就有信使核糖核酸新冠疫苗，即mRNA新冠疫苗。受到这种疫苗的启发，如今，相关领域的研究人员开始转向mRNA癌症疫苗研究。

什么是mRNA疫苗

mRNA疫苗是一种利用病原体的信使核糖核酸分子（mRNA）刺激机体产生免疫反应的疫苗。

研究人员使用脂质纳米颗粒（LNP）作为载体，包裹编码新冠病毒刺突蛋白的全长mRNA，制成疫苗并接种到人体，免疫细胞就会识别并摄入病毒的mRNA。病毒的mRNA 就像一份刺突蛋白生产说明书，免疫细胞会根据它生成病毒蛋白分子。随后，这些病毒蛋白分子被释放到细胞外，再刺激全身的免疫细胞产生适应性免疫反应，即“教导”体内的所有免疫细胞识别并产生针对性抗体，从而抵抗、摧毁新冠病毒。

同样，如果把癌细胞内某种蛋白的mRNA制成疫苗，也可以刺激机体产生相应的抗体来识别癌细胞表面或内部的蛋白质，从而攻击和杀伤癌细胞，起到预防和治疗癌症的作用。

受到mRNA新冠疫苗的启发，世界许多国家的研究机构和药物公司都已经把研发mRNA癌症疫苗当作重要的目标。根据美国国立卫生研究院（NIH）网站上的信息，约有7000多种癌症疫苗处于研发阶段，其中mRNA癌症疫苗有 640种，涉及新抗原的疫苗有197种，进入临床研究的mRNA癌症疫苗有7种，但是大部分处于1期或2期临床试验阶段。

事實上，基于mRNA设计和生产的疫苗可以归纳到mRNA药物中。mRNA药物可分为三类：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物，mRNA癌症疫苗主要是治疗性疫苗。

2022年10月9日，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》中，对治疗性肿瘤疫苗的解释是，通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到控制和杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗目的的一类产品。

由此可以看到，mRNA癌症疫苗与已经上市的宫颈癌疫苗有一定的区别，后者主要是预防性质的。

目前，研究人员也在研发针对宫颈癌的治疗性疫苗。其原理是以人乳头瘤病毒早期蛋白，如改造过的E6、E7蛋白作为靶抗原， 诱导人体产生特异性的细胞免疫反应， 用于宫颈癌的免疫治疗。现在，治疗性宫颈癌疫苗研发已进入临床试验阶段。

mRNA癌症疫苗的重点和优势

研发mRNA癌症疫苗，首先要找到肿瘤的抗原，这是研究工作的重点。以肿瘤抗原作为原材料，才能研制疫苗。但是，不同的肿瘤有不同的抗原，肿瘤抗原主要有两类：一是肿瘤相关抗原（TAA），在肿瘤表面高度表达，但在健康细胞表面是低度表达；二是肿瘤特异性抗原（TSA），是肿瘤细胞突变产生的新生抗原，仅在肿瘤中表达，具有高度免疫原性。

显然，利用肿瘤特异性抗原会让疫苗具有特异性，即高效针对某一种癌症，但现阶段主要还是利用肿瘤相关抗原研发mRNA癌症疫苗，而且效果也比较好。随着技术的进步，未来将过渡到选取肿瘤特异性抗原制作疫苗。

利用mRNA研制的癌症疫苗有哪些特点呢？

mRNA所包含的信息是经DNA转录而来，因此几乎可编码任何蛋白质，并直接指导蛋白质的表达。通过采集患者的肿瘤样本就能获得肿瘤抗原的mRNA，经过测序技术鉴定并编码肿瘤抗原的mRNA，便可以制作疫苗。

与其他类型疫苗相比，mRNA癌症疫苗的免疫原性更强，进入体内可同时引起体液免疫和细胞免疫反应。mRNA癌症疫苗制造工艺简单，生产速度快。这一特点在mRNA新冠疫苗的研发中已经得到充分体现。新冠肺炎疫情暴发不足一年，莫德拉公司和生物新技术公司（BioNTech）就已推出mRNA新冠疫苗，而之前的疫苗最快也花费了大约4年才上市。

2020年12月11日，生物新技术公司的mRNA新冠疫苗BNT162b2成为首个获得FDA紧急使用授权的新冠疫苗。2021年8月23日，BNT162b2成为首个获得FDA正式批准上市的新冠疫苗。mRNA新冠疫苗的安全性已经得到检验，病毒的抗原不会进入细胞核，也不会整合到宿主的细胞核基因组中，而且还会被宿主细胞降解。同理，mRNA癌症疫苗也有较高的安全性。

基于已有的研究成果，生物新技术公司在研发mRNA癌症疫苗上也居于领先地位。近日，该公司创始人乌尔·萨欣和厄兹勒姆·图雷西在接受采访时表示，生物新技术公司在mRNA癌症疫苗领域已经取得突破，预计mRNA癌症疫苗会在2030年之前上市使用。目前，生物新技术公司正在研制的mRNA癌症疫苗产品比较多，所针对的癌症包括黑色素瘤、肠癌、皮肤癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌和卵巢癌等，其中一些已经开展了2期临床试验。

生物新技术公司研发的黑色素瘤疫苗是典型的mRNA癌症疫苗。研究人员把脂质纳米颗粒作为载体，包裹编码4种黑色素瘤相关抗原（非突变肿瘤相关抗原，TAA），包括NYESO-1、MAGE-A3、tyrosinase、TPTE，制成黑色素瘤疫苗BNT111。

该公司对BNT111疫苗进行了临床试验研究。1期临床研究纳入89名患者（其肿瘤已不可切除），给患者使用BNT111单药或联合PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗，以观察疗效。PD-1/PD-L1抑制剂能抑制程序性死亡配体-1（PD-L1）与其受体程序性死亡蛋白-1（PD-1）结合，这种治疗方式被称为免疫检查点抑制剂治疗（ICIs）。研究者发现，接种疫苗后，患者的脾脏代谢活动增加，炎症细胞因子总量升高。BNT111诱导出针对疫苗抗原强有力的CD4+T细胞和CD8+T细胞免疫反应。不良反应主要有轻、中度的流感样症状，大部分可以在24小时内缓解。

此次临床试验发现，以前接受过ICIs治疗的患者，再次使用BNT111联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗，肿瘤退缩率超过35%。

不断更新的癌症疫苗

最近，美国塔夫茨工程学院的研究人员发表于《美国科学院院刊》的一项研究把mRNA癌症疫苗研究提高到了新的水平。在这项研究中，研究人员在利用脂质纳米颗粒方面有创新，同时，该研究将疫苗定向到淋巴系统，从而产生了更强的免疫反应。

這项研究的实验对象是有黑色素瘤的小鼠。研究人员用微小的脂质气泡包裹和传递编码黑色素瘤抗原的mRNA，当它与小鼠淋巴系统的细胞融合后，细胞可读取mRNA并产生黑色素瘤抗原，从而激活体内的免疫系统，产生抗体。

目前，生物新技术公司或其他公司是以脂质纳米颗粒作为载体，而塔夫茨工程学院的研究人员用微小的脂质气泡作为载体，它可以瞄准淋巴系统，因此产生的免疫效果更好。

另外，通过新技术研制的mRNA癌症疫苗更安全。用脂质纳米颗粒作为载体的mRNA癌症疫苗携带的mRNA，最终会进入肝脏。虽然在肝脏中产生的抗原仍然可以诱导免疫反应，但也存在导致肝脏炎症及损伤的风险。如果研究人员将疫苗定向到淋巴系统，免疫反应会更有效、更持久。因为淋巴系统是B细胞、T细胞及其他免疫细胞集中的地方，刺激它们会产生更多的抗体并激活B细胞和T细胞。

实验表明，这种以脂质气泡作为载体的mRNA疫苗对有黑色素瘤的小鼠能够实现40%完全缓解和100%预防新肿瘤的效果，在消除肿瘤后还能防止肿瘤复发。

不过，这种疫苗目前仅完成了动物实验，用于人体是否有同样的效果，需要进一步研究。

mRNA癌症疫苗的研发和使用也存在一些需要解决的问题，如癌症的个性化和癌症抗原的突变，会让疫苗的治疗效果不佳。

另一个要解决的问题是，即便mRNA癌症疫苗能够诱导细胞免疫反应，也面临肿瘤微环境的抑制性作用，这种作用可能阻碍T细胞浸润和攻击肿瘤组织，甚至可能导致T细胞衰竭。因此，作为治疗性的mRNA癌症疫苗还需要与克服抑制性肿瘤微环境药物（如免疫检查点抑制剂）联合使用。这也是生物新技术公司对黑色素瘤疫苗BNT111与免疫检查点抑制剂进行联合试验的原因。

虽然面临种种难题，但研究者们已经取得了令人欣喜的结果。相信在不久的将来，mRNA癌症疫苗会获得巨大突破，既可以预防癌症，也能治疗各种癌症，这将为所有人带来福音。