血清基质金属蛋白酶-9、神经丝蛋白轻链水平对首发缺血性脑卒中后患者认知功能障碍的预测价值

单 娜, 赵 丽, 林晓东

(河北省秦皇岛市第二医院 神经内科, 河北 秦皇岛, 066600)

卒中后认知障碍(PSCI)是急性缺血性脑卒中(AIS)后常见的一种后遗症[1]。研究[2-3]表明,在卒中后3～6个月, AIS患者PSCI发生率为30%～69%,PSCI的发生不仅会影响患者肢体功能恢复和日常生活能力,还会增加卒中复发风险,对患者康复、预后有严重影响。因此,早期识别PSCI风险并及时干预尤为重要,而寻找可靠的血液学标志物成为临床研究热点。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)作为细胞外基质的关键酶,参与了脑组织缺血的病理过程,高水平MMP-9可能是认知功能障碍的重要影响因素[4]。神经丝蛋白轻链(NFL)属于神经丝的重要组成成分,中枢神经系统神经轴突发生损伤后, NFL会被释放进入脑脊液及血液中。研究[5]显示,脑卒中患者血清NFL表达升高,且其水平能够反映神经损伤程度。MMP-9、NFL对术后认知功能障碍的发生具有预测作用,但关于其在PSCI中的研究尚少[6-7]。本研究探讨血清MMP-9、NFL水平对首发AIS患者发生PSCI的预测价值,以期为早期诊断和干预提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2021年12月就诊于河北省秦皇岛市第二医院的AIS患者80例。纳入标准: ① 符合AIS诊断标准且经颅脑CT或磁共振成像(MRI)证实者; ② 首次发病,于发病72 h内就诊者; ③ 年龄≥18岁者。排除标准: ① 卒中前认知障碍者; ② 合并脑出血、脑肿瘤等其他中枢神经系统疾病者; ③ 合并帕金森病、痴呆等对认知功能有影响的疾病者; ④ 有长期酗酒史者; ⑤ 伴有功能性精神异常者; ⑥ 伴严重心肝肺功能障碍者; ⑦ 无法完成神经心理学量表评定者。本研究符合《赫尔辛基宣言》中的要求,患者或家属对研究知情并签署知情同意书。

1.2 资料收集

收集患者一般资料,包括性别、年龄、受教育年限、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、既往史(高血压、糖尿病等)、脑梗死分型和入院时美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分等,并收集血常规指标,包括空腹血糖、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)等。

1.3 血清MMP-9、NFL水平测定

入院24 h内,采集患者外周静脉血4 mL, 离心(3 000转/min, 离心半径为15 cm)10 min获得血清,置于-80 ℃保存待测。检测方法均采用酶联免疫吸附法, MMP-9试剂盒购于上海晶抗生物工程有限公司, NFL试剂盒购于上海宇淳生物科技有限公司,检测严格遵照试剂盒说明书。

1.4 神经心理学评估及分组

于卒中6个月后对患者进行随访,采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对患者进行认知功能的评估。该量表包括语言、命名、抽象、注意力、定向力、延迟回忆和视空间与执行力7个维度,总分为30分,评分≥26分为认知功能正常[8]。根据MoCA评分情况对患者进行分组,即PSCI组(MoCA评分<26分)与非PSCI组(MoCA评分≥26分)。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 一般资料

80例AIS患者中,男49例(61.25%), 女31例(38.75%); 年龄41～76岁,平均(64.28±8.41)岁; 发生PSCI者33例(41.25%, PSCI组),认知正常者47例(58.75%, 非PSCI组); 脑梗死分型为前循环型37例(46.25%), 后循环型31例(38.75%), 前后循环型12例(15.00%)。

2.2 PSCI组与非PSCI组一般资料比较

PSCI组年龄和入院时NIHSS评分高于非PSCI组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组性别、BMI、吸烟史等其他一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 2组一般资料比较

2.3 2组入院时血清MMP-9、NFL水平比较

PSCI组血清MMP-9、NFL水平高于非PSCI组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组入院时血清MMP-9、NFL水平比较

2.4 血清MMP-9、NFL水平与MoCA评分的相关性

Pearson相关分析显示,患者入院时MMP-9、NFL水平均与出院6个月后的MoCA评分呈负相关(r=-0.457、-0.512,P<0.05)。

2.5 Logsitic回归分析

以随访6个月后是否发生PSCI为因变量(发生=1, 未发生=0), 以表1中差异有统计学意义的因子(包括年龄、NIHSS评分等)和血清MMP-9、NFL水平为自变量行Logistic回归分析,得出年龄(OR=1.468)、血清MMP-9水平(OR=1.694)、NFL水平(OR=1.802)是首发AIS患者发生PSCI的独立影响因素(P<0.05), 见表3。

表3 AIS患者发生PSCI影响因素的Logistic回归分析结果

2.6 血清MMP-9、NFL对PSCI的预测效能

绘制入院时血清MMP-9、NFL水平预测PSCI的ROC曲线,其AUC分别为0.805、0.833, 二者比较差异无统计学意义(Z=0.389,P=0.697); 二者联合预测AUC为0.905, 相比单一指标均增大,差异有统计学意义(Z=2.540、2.112,P=0.011、0.041), 见表4、图1。

表4 血清MMP-9、NFL对PSCI的预测效能

图1 血清MMP-9、NFL预测PSCI的ROC曲线

3 讨 论

早期识别卒中后PSCI的高危人群,对于及时预防和改善患者预后有重要意义[9]。研究[10-11]表明,血液学生物标志物与PSCI有密切关系,或许有助于评估卒中后PSCI的发生风险,故寻找能够在临床开展应用的生物标志物迫在眉睫。

研究[12]表明,血脑屏障功能损伤、血管炎症反应参与了AIS的发生发展。MMP-9作为金属蛋白酶家族的重要成员,在细胞外基质的重塑和降解中发挥着关键作用,参与了机体神经发育、伤口愈合和血管新生等多种病理过程。在AIS早期阶段,在缺氧状态下, MMP-9被诱导激活,其能够介导紧密连接蛋白发生降解,而引起血脑屏障遭到破坏,继而造成血管源性脑水肿,使得卒中后致残风险显著增高[13]。此外,血脑屏障破坏还可引起脑内血管炎症反应,导致神经细胞死亡和脑损伤等一系列神经病理改变,这也是造成认知障碍的重要因素[14]。研究[15]显示,血清MMP-9水平与脑卒中患者病情严重程度相关,并且有预后预测意义。基于558例AIS患者的研究[4]发现, MMP-9水平增高与卒中后3个月的PSCI显著相关。但MMP-9在卒中恢复期能够促进血管重塑,利于神经功能的恢复[13]。因此,考虑到MMP-9在卒中恢复期存在的复杂机制,其与PSCI的相关性需进一步研究。本研究结果显示, PSCI组入院时血清MMP-9水平显著高于非PSCI组, MMP-9水平与MoCA评分呈负相关,且Logistic分析表明血清MMP-9水平是PSCI的危险因素,这说明血清MMP-9水平与AIS患者PSCI的发生相关,可用于卒中后PSCI的风险评估。

NFL是作为神经元细胞骨架的重要组成成分,对神经元结构有着支持作用,并对轴突直径有调节功能。当神经元变性或者轴突出现损伤后,NFL被大量释放进入间质液、脑脊液以及血液中[16]。目前,NFL主要被用作亨廷顿病、阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病后认知障碍的诊断标志物[17]。NFL还可作为老年患者术后认知功能障碍的预测指标[7]。研究[18]显示,脑卒中患者NFL呈高表达,且与神经损伤严重程度有着正相关关系。研究[19]表明,较高的基线NFL水平与卒中后3个月神经功能恢复不良具有相关性。基于542例AIS患者的研究[20]分析显示,血清NFL水平是卒中2年后预后的独立相关因素。目前, NFL在脑卒中研究中主要是作为反映病情进展的指标,其对PSCI的预测作用有待明确。本研究结果显示,血清NFL水平在卒中PSCI患者中表达较高,是PSCI的独立危险因素,这表明NFL也可作为卒中后PSCI的风险的早期参考指标。

本研究进一步采用ROC曲线评价了血清MMP-9、NFL水平对PSCI的预测价值,结果表明, MMP-9、NFL均对PSCI有较高预测价值,并且二者联合能够进一步提高预测效能。本研究还显示,年龄是PSCI的危险因素,这与既往报道[21]相符,因此对于高龄患者,尤其需要注重PSCI风险的筛查及早期预防。此外,既往研究[22]表明,糖尿病、高血压、NIHSS评分等多种因素对PSCI具有影响。但本研究可能由于病例数较少未能发现其他因素与PSCI的相关性,这有待今后进一步研究。

综上所述,血清MMP-9、NFL水平增高是首发AIS患者PSCI的危险因素,其表达检测结果对PSCI的发生具有较高预测价值。