颈动脉狭窄患者轻度认知障碍患病率及影响因素的系统评价

王 迪, 曹 静, 王鹏程, 张 萍, 翁艳敏, 乔 彤

(1. 南京大学医学院附属鼓楼医院 血管外科, 江苏 南京, 210008;2. 南京医科大学附属第一医院 急诊科, 江苏 南京, 210029)

颈动脉狭窄(CAS)是指颅外段颈动脉包括颅外段颈内动脉和(或)颈总动脉狭窄,其病因多为动脉粥样硬化,少数由纤维肌性发育不良、动脉迂曲等引起[1], 是中老年常见的血管疾病之一。现阶段, 65岁以上人群中, 75%男性和62%女性患有CAS, 其中7%男性和5%女性的CAS程度>50%[2-3]。轻度认知障碍(MCI)是一种介于正常认知老化和痴呆间的认知受损状态[4]。既往研究[5]证实, CAS与MCI有着重要的联系,是诱发MCI的独立危险因素。CAS患者的MCI患病率是常人的2.6倍,而现阶段>65岁的成人中MCI患病率为10%～20%, 其向痴呆的转化率更是高达16.5%,为家庭和社会带来了沉重的照护负担和经济负担[5-6]。因此,开展 CAS患者MCI 患病率的流行病学相关调查,是认知障碍早期诊断、预防、治疗的前提,对预防CAS患者发生痴呆具有重要意义。目前,关于CAS患者MCI患病率的研究已展开调研,但受研究方案设计不一、评估工具不同以及研究对象的纳入、排除标准等因素制约,不同研究结果间存在差异。本研究旨在全面检索国内外有关CAS患者MCI患病率的相关研究,对CAS患者MCI患病率现状进行Meta分析、对相关影响因素进行系统评价,以期对后续CAS患者认知障碍的研究起到参考和指导作用。本研究PROSPERO注册号为CRD42022301982。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型: CAS患者MCI患病率的相关研究,包括实验性研究、横断面研究、病例对照和队列研究等。

1.1.2 研究对象: 诊断为MCI的CAS患者。CAS诊断标准采用北美症状性颈动脉狭窄检测方法(NASCET法)[7]: 轻度狭窄(狭窄率<30%)、中度狭窄(狭窄率30%～<70%)、重度狭窄(狭窄率70%～<100%)、完全闭塞(100%)。 MCI筛查工具[8-10]包括简易智能精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、神经心理测试研究(NPS)、老年抑郁量表(GDS)、阿尔兹海默症临床评估手册(ADAB)、韩文版的迷你国际神经精神病学手册(K-VMINI)、日常生活能力量表(ADL)、韦氏记忆量表(WMS)等工具对调查人群进行筛查。

1.1.3 结局指标: CAS患者MCI患病率及相关影响因素。

1.1.4 排除标准: ① 非中、英文文献; ② 重复发表的文献; ③ 个案报告、讲座、综述、会议、评论等; ④ 无相关数据且无法联系作者获取全文的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索Embase、PubMed、CINAHL、Scopus、The Cochrane Library、Web of Science合集、CMB(中国生物医学文献数据库)、中国知网、维普、万方数据库,搜集关于CAS患者MCI患病率的相关研究,检索时限均为建库至2022年6月。此外,追溯纳入文献的参考文献,以补充获取相关文献。检索策略采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括: mild cognitive impairment、MCI、cognitive dysfunction、epidemiology、cross sectional study、cross sectional analysis、prevalence、carotid artery stenosis、carotid arteriosclerosis、carotid artery disease、Carotid artery occlusion; 中文检索词包括: 轻度认知障碍、认知障碍、患病率、流行病学、颈动脉狭窄、颈动脉疾病、颈动脉闭塞。

以Embase为例,其具体检索策略为: (cross sectional stud*) OR (cross sectional analys*) OR (disease frequency survey*) OR (prevalence stud*) AND (cognitive dysfunction*) OR (cognitive impairment*) OR (mild cognitive impairment*) OR (mild neuro-cognitive disorder*) OR (cognitive decline*) AND (carotid artery stenosis) OR (carotid arteriosclerosis) OR (carotid artery disease) OR (Carotid artery occlusion)。

1.3 文献筛选和资料提取

由受过系统评价课程培训的2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对,如遇到分歧,咨询第三方协助诊断,对有缺失的资料尽量与作者联系予以补充。筛选文献时,首先阅读文题和摘要,排除明显不相关文献后,进一步阅读全文,以确定是否纳入。资料提取内容: ① 纳入研究的基本信息,包括题目、作者信息、研究时间、发表期刊等; ② CAS患者的基线特征,包括纳入研究的对象所在地区、性别、年龄、学历等; ③ MCI诊断细节; ④ 偏倚风险评价的关键要素; ⑤ 结局指标等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

本研究采用美国医疗保健研究与质量局(AHRQ)[11]推荐的量表评价横断面研究的偏倚风险,该量表共11个条目,针对每一选项分别采用“是”“否”及“不清楚”作答,其中“是”为1分,“否或不清楚”为0分,评分≤3分为低质量, 4～7分为中等质量, ≥8分为高质量。

采用非随机对照试验方法学评价指标(MINORS)[12]评价类实验性研究的偏倚风险,该量表共12个条目,针对每一选项0分表示未报道,1分表示信息不充分, 2分表示信息充足,满分为24分,评分≤8分为低质量文献, 9～16分为中等质量文献, 17～24分为质量高文献,需注意的是,若评分<12分时,研究不应纳入 Meta分析。

采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[13]评价队列研究的偏倚风险,该量表共8个条目,其中可比性一项最高可得2分外,其他条目最高可得1分,满分为9分,总得分越高表明研究质量越高。

1.5 统计学分析

采用Stata 16.0软件对CAS患者MCI患病率进行Meta分析,对纳入研究的不同年龄段、性别、地区、发表时间进行亚组分析。异质性通过Inconsistency test(I2检验)进行检验,若P≥0.10或I2<50%, 则认为各研究具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析; 反之,若P<0.10 或I2>50%, 则认为各研究存在异质性,采用随机效应模型进行Meta分析。采用亚组分析寻找异质性来源。采用敏感性分析评价Meta分析的结果是否稳定、可靠。选择Begg′s检验结合漏斗图检测发表偏倚。对相关影响因素的研究,采用描述性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献1 037篇,经逐层筛选,最终纳入12项研究,其中横断面研究10项[14-23], 队列研究1项[24], 非随机对照试验研究1项[25]。样本量共3 447例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果

纳入研究的基本情况见表1, 其中11项研究质量等级为高质量[14-19, 21-25], 1项质量等级为中等质量[20], 具体偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本情况

2.3 Meta分析及亚组分析

2.3.1 颈动脉狭窄患者轻度认知障碍患病率的Meta分析: 本研究中,纳入的12项研究异质性检验结果显示,存在异质性(I2=88.93%,P<0.001), 故采用随机效应模型进行Meta分析,结果表明,在CAS程度>50%的人群中, MCI患病率为32%(95%CI: 27%～37%), 见图2。

图2 颈动脉狭窄患者轻度认知障碍患病率的森林图

表2-1 纳入研究偏倚风险评价结果

表2-2 纳入研究偏倚风险评价结果 分

表2-3 纳入研究偏倚风险评价结果 分

图3 颈动脉狭窄患者轻度认知障碍患病率的漏斗图

2.3.2 不同亚组颈动脉狭窄患者认知障碍患病率: 同亚组的CAS患者MCI患病率见表3。由于本研究纳入的异质性较高,本研究通过对地区、时间、性别、年龄等不同变量进行了亚组分析,结果显示亚洲地区CAS患者MCI患病率(32%)高于欧美地区(31%), 2018—2021年统计的患病率为33%, 高于2014—2017年的32%, 男性患者的MCI患病率(34%)高于女性(28%), 在关于年龄的亚组分析中, 60～70岁之间患病率最高为36%, 其次为年龄>70岁为31%、50～60岁为25%。

表3 颈动脉狭窄患者轻度认知障碍亚组分析结果

2.3.3 相关影响因素: 由于本系统评价纳入的相关研究较少,且不同研究间相关影响因素差别较大,对于无法进行Meta分析的内容采用描述性分析。本研究中共提取11个影响因素,其中保护因素有: 较高的受教育程度[15, 17, 19, 20, 22-24]、女性[14, 16, 18-20, 24]; 其中CAS患者发生MCI的危险因素有年龄增长[14-20, 22-24]、CAS程度高[14, 16-21, 24-25]、高胆固醇血症[14, 16, 18, 20, 24]、高血糖[14, 20, 23]、高血压[17, 20, 23-24]、高血脂[21]、心房颤动[18, 22]、吸烟[14, 18, 23-24]、饮酒[18, 24]。

2.4 敏感性分析

敏感性分析采用逐一去除纳入研究后,重新合并统计量的方法,结果显示,合并患病率均无显著改变, Meta分析结果较为稳定。发表偏倚采用Stata16.0绘制漏斗图(图3),结合Begg′s检验,结果显示Z=1.58,P=0.115, 提示无显著发表偏倚。

3 讨 论

本研究通过Meta分析和系统评价的方法,分析了CAS患者MCI患病率及相关影响因素。本研究共纳入12项研究,其中横断面研究共10项[14-23],队列研究1项[24], 非随机对照试验研究1项[25], 被评为高质量研究共11项[14-19, 21-25], 中等质量研究共1项[20], Meta分析结果相对可靠。

3.1 CAS患者MCI患病率为32%, 但评估工具和诊断人员不统一

本研究结果显示CAS患者MCI的总患病率为32%, 低于HOUGHTON J S M等[26]报道的38%。分析其原因可能与进行MCI诊断时使用的评估工具不一致和诊断人员不统一有关。MCI诊断比较依赖评估工具和诊断人员。研究[26]表明,在认知功能测评中,不同的神经心理学量表信度和效度存在差异。现阶段, MMSE和MOCA是临床上应用最广泛的认知功能筛查量表。MOCA常用于快速评定患者的认知功能障碍,测定时间约15 min, 对成人MCI较为敏感; MMSE包含6个维度,内容简短精炼,测定时间5～10 min, 易被老人接受,是痴呆筛选的首选量表,敏感度差于MOCA, 具有特异性[27]。本研究纳入的12项研究中, 5项研究使用MMSE, 1项研究使用MOCA, 2项研究使用了MOCA和MMSE联合测量MCI, 2项研究在使用MMSE的基础上加上了神经心理学相关测评工具, 2项研究采用了认知障碍的特定测量工具; 同时关于CAS患者MCI的诊断人员不统一,其中有5项研究为研究者本人,存在一定的测量性偏倚。因此建议在今后的临床工作中,统一CAS患者MCI的诊断标准和诊断人员,准确评估患病率,提高研究间的可比性,以便更好地指导临床实践。

3.2 个体内部因素对MCI患病率的影响

纳入的12项研究中,有9项研究表明患者CAS程度越高, MCI患病率越高。颈动脉主要供应双侧大脑半球的血液,患者发生CAS后,将导致脑供血不足,从而引起脑神经功能改变。当患者单侧CAS程度≥75%或两侧均存在明显狭窄时,将会明显影响远端大脑的血供,从而导致患者发生MCI[28]。因此建议患者在常规体检项目中,增加CAS情况的超声检查,便于早发现、早就医、早干预,从源头遏制MCI的发生。

按照地区,将纳入的研究分为亚洲和欧美地区,比较发现亚洲地区的发病率略高于欧美地区,但差距不大。同时,按照不同时段,对近8年的CAS患者MCI患病率变化进行研究,结果显示, CAS患者MCI患病率呈增长趋势, 2018—2021年CAS患者的MCI发病率高于2014—2017年。此结果与PARASKEVAS K I等[29]和CHEN W H等[28]研究结果一致。由此可见,血管性疾病导致的MCI患病率正逐渐增高,需要引起社会的广泛关注。按照不同年龄段进行亚组分析, 60～70岁年龄段的CAS患者MCI患病率最高为36%, 其次是>70岁以上的年龄段患病率为31%。这与既往研究发现一致, MCI常发生在老年群体中,尤以≥65岁人群中常见[8-9],随着年龄增长, MCI的患病率逐步增高。年龄增长为CAS患者的危险因素之一。

对性别进行亚组分析结果显示,CAS患者中男性的患病率明显高于女性患者,由此可见,女性是CAS患者罹患MCI的保护因素之一。UNDERWOOD E A等[30]研究显示,雌激素可以通过增加血管舒张和脑血流量来改善空间记忆。因此推测,女性可能是患者认知功能的保护因素; 而慢性病如高胆固醇血症、高血压、高血脂、高血糖则是CAS患者发生MCI的危险因素。研究[31]显示,高血压、高血脂、高胆固醇血症可促使机体加快降解弹性纤维,并增加细胞或结缔组织成分,加重血管、内皮细胞损伤,引发动脉粥样硬化,从而加速促进CAS程度,导致脑供血不足,诱发MCI。FORTI P等[32]研究发现,2型糖尿病患者的MCI患病率高于非2型糖尿病患者,高血糖的持续刺激导致患者微血管障碍,从而造成MCI的发生。此外,本研究还发现心房颤动是CAS患者发生MCI的危险因素,这与一项探讨心房颤动与患者认知功能间关联的一项系统评价[6]结果一致。

3.3 外部因素对MCI患病率的影响

描述性分析结果显示,较高的受教育程度是CAS患者发生MCI的保护因素之一,这与LAZAR R M等[33]的研究结果一致。受教育程度,不仅影响患者的价值观形成、言语表达,还影响患者的语言记忆、视觉空间技能、视觉记忆和语言流利度。患者接受的教育程度越高,知识储备和大脑认知网络越发达,健康信息素养能力也越高。因此增加人们的受教育机会,提高患者的再教育程度是降低CAS患者认知功能障碍发生风险的重要策略。在生活习惯方面,本研究发现不良嗜好,如饮酒、吸烟亦会对患者的认知产生影响。KALININ S等[34]研究发现,酒精的过多摄入可减少脑胶质细胞对淀粉样蛋白的摄取,从而诱发认知障碍。而吸烟同样会危害CAS患者的认知,研究[35]显示,吸烟增加了动脉粥样硬化、高血压等其他疾病的风险,加重脑细胞的损伤,诱发MCI。

本研究存在一定局限性: ① 纳入的文章对MCI没有统一筛选标准,尽管对年龄、地区和发表时间进行了亚组分析,异质性仍然比较大,可能还与经济水平、生活方式、社会习惯等有关系。② 部分亚组纳入的文献样本量过少,降低了研究结果的可靠性。③ 纳入的文献影响因素较多,且比较分散,无法对其进行Meta分析,仅对其进行描述性分析。

综上所述, CAS患者MCI的患病率较高,并受多种因素影响。目前,关于CAS患者MCI缺乏统一标准的评价工具,年龄、性别、各种慢性病、生活习惯等对MCI的影响仍需进一步探讨。此外,为更好地应对脑血管疾病和认知障碍,应着重开展大规模、多中心、高质量的横断面研究,进一步探讨中国CAS患者MCI现状及相关影响因素,以为明确其发病机制及早干预提供依据。