基于文献计量视角分析癫痫与生酮饮食的相关性研究

李瑞暖, 谢苗莹, 曾 榕, 黄柳瑛, 于晓东, 黄鹏宇, 刁丽梅

(1. 广西中医药大学, 广西 南宁, 530001;2. 广西中医药大学第一附属医院 脑病一区, 广西 南宁, 530023)

癫痫发作具有持久倾向性,涉及神经元电活动异常的阵发性变化,与脑网络失衡密切相关[1-2]。研究[3]表明,由遗传因素造成的癫痫在所有癫痫中约占40%。许多具有基因突变的儿童在患有难治性癫痫后,不适合进行手术治疗。因此,生酮饮食被认为是治疗癫痫的新策略。生酮饮食作为一种由高脂肪、低碳水、蛋白质及其他营养素构成的非药物治疗方式,可以降低部分神经元兴奋性,减少癫痫发作次数[4-5]。40%～67%的癫痫患儿在使用生酮饮食后,其癫痫发作频率降低约50%[6-7]。为全面了解生酮饮食在癫痫领域中的研究现状和最新进展,本研究基于Web of Science核心数据库,运用文献计量学方法从2002—2022年生酮饮食治疗癫痫领域文献的年度发文量、国家、机构、期刊、作者、被引情况和关键词等方面进行分析,以了解期刊分布及核心作者、文献的脉络发展,并梳理生酮饮食治疗癫痫研究领域的热点和前沿,以期为该领域的研究人员提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

数据均来源于Web of Science核心数据库。检索策略: TS=(Epilepsy OR Epilepsies OR Seizure Disorder OR Seizure Disorders Ketogenic Diet OR Awakening Epilepsy Diet, Ketogenic OR Epilepsy, Awakening OR Epilepsy, Cryptogenic OR Cryptogenic Epilepsies OR Cryptogenic Epilepsy OR Epilepsies, Cryptogenic OR Aura OR Auras) AND TS=(Diet, Ketogenic OR Ketogenic Diet OR Diets, Ketogenic OR Ketogenic Diets), 文献类型为所有类型,语种为英语,时间跨度为2002—2022年,最终共获得2 193篇文献。其中综述有535篇,占总发文量的24.40%, 以此作为后续计量分析的样本。文中所有数据均在2022年8月13日同一天提取,以避免因数据库的每日更新而导致的偏差。

1.2 方法

使用Web of Science系统自带的统计分析功能对年度发文量、国家、期刊、作者、被引情况进行量化分析。将在Web of Science核心数据库检索到的2 193篇文献的全部记录与引用的参考文献等所有相关文献信息以纯文本的格式导出并保存,数据分析之前用CiteSpace(version5.7.R2)对Web of Science格式的数据进行去重,对国家、机构、作者合作关系及关键词进行分析。

1.3 数据可视化

通过CiteSpace和Web of Science数据库自带文献统计工具,根据研究内容不同,设置不同分析参数,时间选择为2002—2022年8月13日,时间切片为1年。并且选择术语源中的所有选项,一次选择1个节点类型,图中每个节点表示1个观察,包括研究内容,如年度发文量、国家、机构、期刊、作者、被引情况和关键词等,节点大小代表出现频率,节点越大提示出现频率越高。节点之间的连接代表协作、共同发生或共同参照关系。不同颜色的节点代表不同的年份,由内向外不同颜色的圆圈表示2002—2022年的年份。最外面一环若有不同颜色,表示该节点具有很高的中心度[8]。运用Office 2019 Excel对相关数据进行梳理,从而阐明不同时期的研究热点以及未来的研究趋势。

2 结 果

2.1 发文量的变化趋势

2002—2022年生酮饮食治疗癫痫的年发表量见图1,将其分为3个时期,包括缓慢增长期(2002—2007年)、加速期(2008—2014年)和快速增长期(2015—2022年),数据收录截至2022年8月13日,全球已发表相关文献102篇,超过加速期的发表篇数,故将其纳入快速增长期。

图1 2002—2022年生酮饮食治疗癫痫的年发文量及增长趋势

2.2 发文国家及机构合作

2002—2022年,全球共有82个国家发表了生酮饮食治疗癫痫的相关论文,其中发文量排名前10位的国家见表1。美国是该领域最常见的出版商,出版了754篇文献,其次是意大利和英国,分别以172篇和167篇位列发文量的第2、3位,分别占总发文量的7.84%和7.61%。其中中国以139篇位列第4位,占总发文量的6.34%。

表1 生酮饮食治疗癫痫研究发文量前10位的国家

中心度最高的前5个国家是美国、意大利、澳大利亚、加拿大、英国。中心度是用来反映某个国家在合作网络中的重要性。中心度排名前5位的国家中,美国是最早开始探索并形成一定研究规模的国家。中国在出版物产出方面已经领先世界,但其中心度值为0.08, 而美国为0.26。

发文量前10位的机构见表2。约翰霍普金斯大学发表论文58篇,其次是约翰霍普金斯大学附属医院的50篇和加拿大多伦多大学的42篇。最多产的10个机构主要来源于美国和加拿大。使用 CiteSpace 软件对发文机构合作分析以揭示机构之间的合作,见图2。

表2 2002—2022年发表生酮饮食治疗癫痫相关文献排名前10位的机构

2.3 期刊共被引

共同引用前10名的期刊见表3。被共同引用频率最高的期刊是EPILEPSIA(1 733次引用),其次是EPILEPSYRES(1 215次引用)和NEUROLOGY(1 068次引用)。在前10名的共同被引期刊中,其中Q1区期刊占总期刊的60%。LANCETNEUROL影响因子(IF) 最高,为59.935, 被引用702次,见图3。

表3 与生酮饮食治疗癫痫相关的前10位共同被引期刊

图3 生酮饮食治疗癫痫的期刊共被引图谱

学术期刊的主题分布由期刊的双地图叠加描述,见图4。施引期刊在左侧,被引期刊在右侧,引用关系由彩色路径表示。该映射确定了4条彩色引文路径,其中发表在分子/生物学/遗传学领域期刊上的研究,主要被发表在分子/生物学/免疫学和医学/药学/临床期刊上的研究引用。

图4 生酮饮食治疗癫痫相关期刊的双图叠加

2.4 发文作者及合作关系

过去20年,全球发表生酮饮食治疗癫痫相关文献的学者有726名,其中排名前10位作者见表4、图5。ERIC H KOSSOFF发表的论文最多,其次是JONG M RHO(43篇论文)和J HELEN CROSS(35篇论文)。进一步分析显示,前10位作者中有5位来自美国, 2位来自韩国,英国、意大利和法国各1位。图6显示了共同被引作者图谱,最突出的节点与被共同引用最多的作者相关联,其中包括ERIC H KOSSOFF(720篇)和NEAL EG(487篇)。

表4 生酮饮食治疗癫痫研究领域最多产和共同引用的前10位作者

图5 生酮饮食治疗癫痫研究发文量全球作者图谱

图6 生酮饮食治疗癫痫研究的高发文量作者间合作网络

表7 生酮饮食治疗癫痫研究相关的前10个最常见关键词和关键词聚类

2.5 共被引参考文献分析

共被引文献网络图时间切片设置为1年,周期设置为2002—2022年。见图7。

图7 生酮饮食治疗癫痫研究的引用参考文献可视化分析

在5篇最常被共同引用的文章中,EpilepsiaOpen(IF=4.026)发表的Optimalclinicalmanagementofchildrenreceivingdietarytherapiesforepilepsy:UpdatedrecommendationsoftheInternationalKetogenicDietStudyGroup(被引用110次)是KOSSOFF ERIC H被引用次数最多的文章。此外,在共同被引参考文献中,有2篇由KOSSOFF ERIC H撰写并发表在不同的期刊上,见表5、表6。

2.6 关键词共现聚类与时线分析

通过CiteSpace对关键词的引用次数和中心性分析,最受欢迎的关键词是生酮饮食、癫痫、癫痫发作疗效、难治性癫痫和改良阿特金斯饮食等,见表7。“大脑(#0)” “司替戊醇(#1)” “肥胖症(#2)” “葡萄糖转移蛋白-1(#3)” “青少年(#4)” “难治性癫痫持续状态(#5)”是生酮饮食治疗癫痫领域的研究热点,其中“大脑(#0)”这个聚类词

群包括有生酮饮食、脑脊液、Dravet综合征、神经保护、表观遗传学、难治性癫痫、癫痫发作、线粒体参与等关键词,见图8、图9。

图8 生酮饮食治疗癫痫的关键词可视化

图9 生酮饮食治疗癫痫研究领域的关键词聚类图谱

通过CiteSpace设计关键词聚类时间线视图发现“大脑(#0)” “青少年(#4)”是相对较早的热点。“司替戊醇(#1)” “葡萄糖转移蛋白-1(#3)”“atp1a3基因(#06)”等是中期研究热点,“青少年(#4)”节点最大,颜色最深,代表有关该关键词聚类的文献发表最多,是生酮饮食治疗癫痫研究领域的热点和经典关键词。该关键词集群包括青少年、生酮、改良阿特金斯饮食、肌阵挛、癫痫、不稳定癫痫、抗癫痫和顽固性儿童癫痫等。“肥胖症(#2)” “难治性癫痫持续状态(#5)” “胆固醇(#8)”“二十碳五烯酸(#9)”等是目前该领域的新热点。见图10。

图10 生酮饮食治疗癫痫研究领域的关键词时间线视图

2.7 关键词突现分析

在25个突现关键词中,从2006年开始突现的关键词包括“阿特金斯饮食法(突现强度为5.22)” “结节性脑硬化(突现强度为4.35)” “难治性儿童癫痫(突现强度为4.20)”和“丙酮(突现强度为3.86)”等,见图11。

图11 生酮饮食治疗癫痫相关文章关键词突现可视化分析

3 讨 论

从发文量来看,2008年之前和2008—2015年的发文量增长相对缓慢。2015年是第2个加速期,发文量大幅上升。过去20年中,关于生酮饮食治疗癫痫的发文量最高的是2021年,达到199篇,占2002—2022年总发文量的6.23%, 占2012—2022年总发文量的13.72%, 表明在癫痫的相关治疗研究中,生酮饮食已成为当下全球关注的焦点。

排名前10位的高产期刊大部分与临床和神经病学相关,分子/生物学/遗传学共同被引用期刊的研究主要被分子/生物学/免疫学/医学/药学/临床发表的期刊引用,这意味着生酮饮食治疗癫痫的研究方向侧重于从基础到临床的转化应用。同时,被引期刊JCR分区Q1区有60%, 表明这些期刊对生酮饮食治疗癫痫这一领域具有浓厚兴趣。

频率和中心度最高的5篇共同被引文章与难治性、耐药性癫痫及机体代谢相关,表明生酮饮食对儿童癫痫及耐药性癫痫治疗的重要性。在前5名共同引用的参考文献中,明确了生酮饮食在癫痫领域的使用指征,开始和持续使用期间的副作用等[4]。中心度最高的文章表明生酮饮食在神经系统疾病的治疗中可以减少脑损伤、疼痛和炎症等; 同时发现,腺苷A1受体(A1R)代谢或信号传导缺陷会导致小鼠自发性癫痫。而生酮饮食可以通过增加A1R对腺苷激酶的抑制来减少癫痫发作。因此,这篇被高度引用的论文[9]揭示了生酮饮食治疗癫痫的抗惊厥作用和机体代谢关系,可能有助于发现潜在的治疗靶点。

在文献计量分析中,关键词突现可以反映该领域的研究热点[10],时线图可以显示热点关键词的演变[11]。根据发表量的变化,将关键词的演变分为3个阶段: 缓慢增长期(2002—2007年)、加速期(2008—2014年)和快速增长期(2015—2022年)。在快速增长期时,通过对生酮饮食治疗癫痫机制的深入研究,催生了肠道微生物、细胞因子、基因突变、线粒体能量代谢、免疫等诸多研究方向。

生酮饮食治疗癫痫研究领域相关的关键词包括“血脑屏障”“基因突变”“能量代谢”“葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)缺失”和“消化道菌群”等。SLC2A1基因编码血脑屏障上的GLUT1参与神经元的能量供应,当SLC2A1基因突变时,会导致GLUT1表达减少或功能障碍,从而诱发癫痫,而采用生酮饮食治疗后,可以显著降低癫痫发作频率,该作用可能取决于特定细菌群体改变氨基酸的γ-谷氨酰化[12]。研究[13]表明,生酮饮食可以纠正或改变粪便微生物组成的“异位”,进而肠道微生物群发挥治疗癫痫的作用,形成微生物轴-肠脑轴。以上相关研究均提示肠道微生物可能直接靶向治疗癫痫,且进一步证实了这些关键词是当前生酮饮食治疗癫痫领域的研究热点。

生酮饮食会改变癫痫患者肠道微生物组的组成和功能,从而影响癫痫的发生[5]。1例具有17年癫痫发作史的克罗恩病患者接受粪便菌群移植后,停止了抗癫痫药物治疗,在20个月随访期间,该患者无癫痫发作[14]。有研究[15]发现,益生菌治疗可将28.9%的耐药性癫痫患者的癫痫发作频率降低50%或更多,表明生酮饮食是治疗抗药性癫痫的有效替代疗法。研究[16]发现,在癫痫婴儿和健康对照者的粪便中,其肠道微生物个体属的相对丰度显著不同,其中克罗诺杆菌是癫痫婴儿的主要属,平均相对丰度为23.3%, 在接受生酮治疗后1周降低至10.4%, 而在健康组中该属完全不存在。研究[17]发现,生酮饮食可改变小鼠肠道菌群并保护其免受自发性强直-阵挛性癫痫发作的影响。由此可见,“肠道菌群”或是生酮饮食治疗癫痫领域新的研究热点,其具备作为未来抗癫痫治疗药物的潜力。

通过应用CiteSpace软件对Web of Science数据库来源的生酮饮食治疗癫痫数据进行文献计量学及可视化分析,能够相对直观地展示该研究领域的发展热点和趋势,为相关科研工作者在研究的选题和发展方向上提供借鉴和参考。但本研究仍存在一定局限,本研究未分析国内数据库中相关文献,后续可结合国内数据库以探究国内生酮饮食治疗癫痫研究领域的发展现状及趋势。