连续性静脉-静脉血液滤过治疗对重症急性胰腺炎的临床疗效评估*

黄莉莉，刘高飞，王逸平，孙晨靓，袁晓宇，陆 洋**

（1 南通大学附属医院重症医学科，南通 226001；2 南通大学医学院；3 南通大学附属医院急诊医学科）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）定义为急性胰腺炎合并器官功能障碍，是一种全身危重病，可引起较为严重的并发症，包括急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）、急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）、急性肝功能衰竭（acute hepatic failure,AHF）及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）等[1-3]。SAP 早期炎症介质级联过度激活是导致MODS 的主要原因，临床表现为全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS），当SIRS 持续存在时，发生器官衰竭的风险增加，并与高病死率有关[4]。大量炎症介质包括TNF-α、IL-10、IL-6 和一氧化氮（nitric oxide,NO），在级联反应中起重要作用并导致SAP 的远器官并发症[5]。尽管对急性胰腺炎的病理生理学和治疗方法的认识有所提高，但SAP 的病死率并没有明显下降，中重度急性胰腺炎90 d 病死率达8.4%，SAP 病死率达11.9%[6]。MODS 是SIRS 发展过程中最严重的后果，也是重症胰腺炎最常见的死亡原因，当3 个或3 个以上器官衰竭时，死亡率增加到95%以上，并且肾脏是最易累及的器官[7-8]。

连续性静脉-静脉血液滤过（continuous venovenous hemofiltration,CVVH）是一种持续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT）的方法，目前已被广泛应用于危重患者的治疗，它既能清除炎症介质，又能通过消除间质水肿改善实质细胞的微循环和摄氧量[9]，从而提高组织的氧利用率，平衡高分解代谢和体液过多，维持酸碱平衡，还用于SAP 继发SIRS 和MODS 的治疗。一项回顾性研究[10]分析显示，早期CRRT 治疗能够缩短急性胰腺炎患者ICU 住院时间及总住院时间，CRRT 治疗后能显著降低血肌酐（serum creatinine,SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、乳酸（lactic acid,Lac），有利于做好液体管理，改善代谢亢进。虽然CRRT 可以改善SAP 局部和整体并发症，改善MODS 患者的预后，尤其是高容量血液滤过[11-12]，但其确切疗效及机制尚不明确。对于治疗过程中监测的细胞因子和胰腺酶水平的下降是CVVH 的结果还是SAP 的自然过程尚不确定。血液净化治疗对SAP 合并ARDS 患者的疗效尚不明确，有随机对照研究[13]表明，血液净化对于SAP 合并ARDS 的疗效并不安全、有效，然而也有研究[7,14]显示，血液净化治疗对于SAP 合并ARDS 患者，能够改善炎症反应和氧合，降低急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ）评分，能够减轻血管外肺水IL-6、IL-8 及TNF-α 的表达，减少不良事件的发生率。而对于SAP 合并腹腔高压患者选择CVVH 治疗，有研究[15]结果显示CVVH 治疗组的住院时间比无CVVH 治疗组短，感染发生率及并发症如代谢性酸中毒、肺炎发生率较无CVVH 治疗组低，但病死率差异无统计学意义。但也有研究[16]表示，CVVH 对治疗SAP 有效，可显著降低腹腔内压（intra-abdominal pressure,IAP），减少胃肠损伤，甚至降低病死率。CVVH 可能具有清除血清细胞因子和酶的作用，通过降低IAP、调节内皮功能、改善肠屏障通透性，从而使SAP 患者受益[15,17]。这些改善对于降低炎症反应的程度和减少细菌移位的风险至关重要，而细菌移位是导致相关死亡的主要原因。由此可见，CVVH对SAP 合并脏器功能障碍的患者，其疗效尚不明确，有待进一步研究。

鉴于目前对于CVVH 用于SAP 的治疗仍存在争议，在临床中对降低病死率和住院时间，清除炎症反应及减少SAP 相关并发症的效果仍需进一步评估，因此本研究旨在评价CVVH 对SAP 患者的临床疗效及安全性，以期为临床医师提供经验。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016 年1 月—2021 年12 月在南通大学附属医院重症医学科接受治疗的SAP患者222 例，最终纳入136 例，根据是否行CVVH 分成CVVH 组81 例及NO-CVVH 组55 例。SIRS 诊断标准符合以下2 项或2 项以上：（1）心率（heart rate,HR）＞90 次／min；（2）体温（temperature,T）<36 ℃或＞38 ℃；（3）WBC<4×109／L 或＞12×109／L 或幼粒细胞＞10%；（4）呼吸（respiratory,R）＞20 次／min 或过度通气，二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide,PCO2）<32 mmHg[18]。所有SAP 患者入组后按诊疗规范治疗，尽早鼻肠管留置，48 h 内肠内营养支持，适当镇痛[19]，CVVH 治疗72 h 后通过临床及相关检查来评估治疗效果。纳入标准：（1）18～80 岁；（2）符合亚特兰大急性胰腺炎诊断标准[18]；（3）合并器官衰竭＞48 h。排除标准：妊娠合并急性胰腺炎；内镜下逆行胰腺管造影术或创伤性胰腺炎；术前接受长期透析治疗；既往存在腹腔手术史或慢性胰腺炎病史；资料缺失的患者。

1.2 CRRT 治疗指征、模式及抗凝选择

1.2.1 治疗指征 SAP 并发AKI；严重SIRS；发生MODS；严重酸碱平衡紊乱；高钾血症；持续脓毒症，保守治疗效果欠佳；持续腹腔高压（2 级以上）。

1.2.2 治疗模式 所有患者均留置股静脉建立血管通路；CRRT 机器为百特PrismaFlex 机型（Prismaflex-Baxter，美国），治疗模式为CVVH，选择前后稀释（具体比例根据实际调节）或前稀释，血流速度为150 mL／min，起始处方治疗剂量为30～35 mL／（kg·h），抗凝方式主要根据患者的临床情况及实验室检查选择枸橼酸抗凝或低分子肝素钠抗凝。

1.2.3 随访 对SAP 患者均采用电话预约门诊长期随访，随访内容包括：患者生存情况，BMI、血糖、血常规、肝肾功能、腹部超声及CT 检查。本研究随访结果截至2022 年3 月31 日。

1.3 观察指标（1）一般资料：性别、年龄、BMI、基础病（心血管疾病、糖尿病、高血压）、病因（胆源性、酒精性、高脂血症性及其他）、入科24 h 内APACHEⅡ评分、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment,SOFA），相关实验室检查包括WBC、CRP、降钙素原（procalcitonin,PCT）、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width,RCDW）、血淀粉酶（serum amylase,AMY）、血钙（calcium,Ca2+）、血糖（glucose,Glu）、白蛋白（albumin,ALB）、Scr、BUN 等，是否液体复苏、机械通气、使用血管活性药物、IAP。（2）CVVH 相关监测指标：治疗前后的炎症指标、IAP、氧合指数（PaO2／FiO2）、Lac 等。（3）ICU 住院时间及总住院时间。（4）90 d 病死率。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。所有计量资料符合正态分布以表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（QL,QU）]表示，组间比较采用Mann-Whitey U 检验或Wilcoxon检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法；P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般指标比较 由表1 可见，两组患者在年龄、性别、BMI、基础病、病因（胆源性、高脂血症性及其他）和总住院时间方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）；但CVVH 组患者在ICU 的住院时间更长（P＜0.05），可能与其整体病情较重相关；CVVH 组的APACHEⅡ评分、SOFA 评分、升压药使用、依赖液体复苏，以及合并AKI、休克及MODS 发生率均显著高于NO-CVVH 组（均P＜0.05），90 d 病死率明显高于NO-CVVH 组（P＜0.05）；CVVH 组的机械通气时间更长（P＜0.05），但机械通气支持方式方面（有创、无创和高流量）两组差异均无统计学意义（均P＞0.05）；在并发症中，ARDS 及腹腔感染的发生差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 两组患者一般指标比较[,n,%,M（QL,QU）]

2.2 两组患者入院时SIRS 及相关实验室检查指标比较 由表2 可见，两组患者全身炎症反应（T、HR、R）差异有统计学意义（P＜0.05），但从全身炎症反应的4 项指标及数值变化看，CVVH 组全身炎症较NOCVVH 组重；两组患者在AMY、Lac、Ca2+、SCr、BUN、PCT、CRP 上差异均有统计学意义（均P＜0.05），可见CVVH 组多数合并AKI、ARDS、休克或病情较NOCVVH 组重，但在WBC、PLT、RCDW、Glu、ALB 等方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表2 两组患者入院时SIRS 及相关实验室检查指标比较[,M（QL,QU）]

表2 两组患者入院时SIRS 及相关实验室检查指标比较[,M（QL,QU）]

2.3 两组患者CVVH 相关指标比较 由表3 可见，给予CVVH 治疗后患者的全身炎症反应（HR、R、T、WBC）及炎症指标（PCT、CRP）明显下降，CVVH 能明显清除小分子物质（SCr、BUN），对缓解腹内压有一定的作用，但CVVH 可能对血液系统有破坏作用，可造成血小板下降；对于合并ARDS 患者，CVVH 能缓解炎症反应，调节体液平衡，改善循环，减轻IAH，因此对ARDS 有一定的作用，改善PaO2／FiO2（P＜0.05）。

表3 两组患者CVVH 相关指标比较[,M（QL,QU）]

表3 两组患者CVVH 相关指标比较[,M（QL,QU）]

3 讨论

过量的炎性细胞与疾病的发生、发展及预后息息相关。在SAP 发生早期，胰腺局部炎症反应诱发严重的SIRS，引起毛细血管通透性增加，大量液体外渗，导致组织水肿，造成局部组织缺血缺氧，进而引起持续性的器官功能损伤，病死率增加。临床研究[20]表明，炎症细胞因子在局部或全身并发症中起关键作用。CVVH 可有效清除SAP 血液中过量的炎症介质，如TNF-α、IL-6、IL-1β，从而阻断SIRS 的连锁反应，纠正脓毒症和炎症反应，改善生理生化指标及7 d 的APACHEⅡ评分[21]。然而，接受CVVH 患者的病死率高达20%，CVVH 对改善SAP 预后是否有效尚不确定，CRRT 的参数可能影响其治疗效果[22]，如选择的模式、开始的时间、置换液流速、持续时间和血液滤过器更换频率等。研究[23]表明，CVVH 可有效清除炎症介质，减少血清PCT、高迁移率族蛋白B1和D-二聚体，其清除效率与治疗剂量和选择的滤器材料相关。高剂量超滤效果可能比CVVH 更好[12]。而滤器材料也影响最终的治疗效果，使用聚甲基丙烯酸甲酯血液过滤器能降低SAP 的死亡风险[24]。对于CVVH 治疗剂量、开始时机、滤器的选择尚无定论和足够的研究，尤其是前瞻性、随机对照、大样本研究，因此，评价CVVH 治疗对SAP 的临床治疗效果成为关键。

本研究结果显示SAP 患者需依赖CVVH 治疗往往意味着患者病情较重，可能有休克、AKI、MODS 的发生，CVVH 干预并不能改善90 d 病死率，缩短ICU及总住院时间。在升压药物支持和机械通气方面，CVVH 组升压药物的使用及机械通气的时间较未干预组明显延长，但无论有创、无创通气及高流量氧疗，两组需要吸收支持的比率差异无统计学意义，而从入院24 h 的APACHE Ⅱ评分及SOFA 评分看，CVVH 组整体病情明显较NO-CVVH 组严重，因此也可以解释CVVH 组需要有创机械通气及升压药物维持的时间较NO-CVVH 组长，出现并发症如AKI、休克及MODS 的概率比NO-CVVH 组大，而两组间ARDS 的发生率差异无统计学意义。既往研究[7,25-26]表明，CVVH 能够清除炎症介质，改善炎症反应，对ARDS 及AKI 均有一定的疗效。而从本研究结果看，在CVVH 治疗后，患者全身炎症反应及炎症指标如CRP、PCT 明显下降，CVVH 治疗能明显清除小分子物质，降低SCr、BUN 水平，改善肾功能，同时CVVH治疗可能对体液平衡有动态管理作用，患者IAH 明显下降，当然不排除与腹腔及时穿刺引流相关，CVVH 组中约55%患者接受腹腔穿刺置管，而NOCVVH 组34%患者接受了经皮腹腔穿刺引流，接受CVVH 治疗患者氧合指数有改善，可能一定程度促进ARDS 患者呼吸功能恢复。CVVH 治疗虽然存在很多优点，但可能延长ICU 住院时间，破坏血小板功能等，需临床医师重视。

本研究尚存一些不足：（1）单中心研究，病例数偏少，且在是否选择CRRT 治疗上不是随机进行，存在选择偏倚。（2）对于CVVH 治疗剂量、时间并未详细说明，可能需要细化分层对比。因此，有必要进行多中心、大样本、随机对照临床试验以评估SAP 接受CVVH治疗时的临床疗效及安全性。