USP7基因突变引起Hao-Fountain综合症1例报道

李士涛 刘玮玮 王珂欣 刘 露

1.山东省德州市妇幼保健院(德州市妇女儿童医院)儿童保健科(山东 德州 253000)

2.山东省德州市妇幼保健院(德州市妇女儿童医院)放射影像科(山东 德州 253000)

3.山东省德州市妇幼保健院(德州市妇女儿童医院)特检科(山东 德州 253000)

4.山东省山东大学齐鲁儿童医院癫痫中心(山东 济南 250022)

USP7基因突变疾病是一种罕见的常染色体显性遗传病，理论上一条染色体发生突变即可发病，临床表现主要为神经发育障碍如：智力发育障碍，孤独症谱系障碍，注意缺陷多动障碍。该病病例罕见，国内外报道均较少，为了更好地认识此疾病，现报道如下。

1 临床资料

患儿，女，4岁8月，因“语言发育迟缓3年8月”来诊。患儿自1岁后语言发育进展迟缓，言语表达能力较同龄儿落后，理解能力一般，主动语言表达少，语言结构单一，有需求时可表达短句，但发音不清。患儿平素不合群，不听指令，好动，呼之不应，话少，与人交流目光对视短暂，无明显狭隘兴趣和刻板行为，既往无惊厥、脑炎病史，无脑外伤史，无药物过敏史。患儿为第1胎第1产，足月剖宫产，出生体重3.1kg，否认缺氧窒息史。14月有意识叫“爸爸妈妈”，16月独走。家族中无类似疾病史，否认家族遗传性疾病史，否认家族精神疾病及神经系统疾病史。有一妹妹1岁6月，先天性甲状腺功能减退症疾病史。体格检查：身高103.1cm(P10)，体重15.5kg(P10-25)。神志清，精神反应可，稍有连眉，眼距稍宽，鼻唇沟深，面容狭长，心肺腹及神经系统查体未见异常。与患儿交流互动不良，目光对视短暂，不听指令，呼之不应，无言语互动，无共同注意，在诊室内表现不安静，好动，坐立不安。依据以上临床特征初步诊断为发育迟缓、孤独症行为。

2020年7月26日完成Gesell发育商测验：DQ57；日常生活能力评定：边缘；儿童克氏行为量表：9；儿童ABC量表：30；甲功三项：血清促甲状腺激素测定 7.66 uIU/mL、血清游离三碘甲状原氨酸测定 4.87 pg/mL、血清游离甲状腺素测定FT41.38 ng/dl，给予优甲乐16.7ug/日治疗，甲功控制正常；血铅3ug/L；血常规、尿常规、生化无异常；完善串联质谱、尿有机酸分析未见检范围内典型改变；颅脑磁共振示脑内多发异常信号，T2WIFLAIR序列呈高信号(图1)，DWI(b=1000)未见明显异常高信号，考虑髓鞘发育迟缓；24小时视频脑电图示：醒-睡各期局灶性双侧顶、中后颞，同步或不同步尖波、多棘波2-3Hz棘慢波或尖慢波、多棘慢波；局灶性双侧额、中央区低中波幅尖波少量散发；局灶性双侧顶、中线区(Pz)中高波幅尖波少量散发；广泛性高-极高波幅2-3Hz棘慢波、尖慢波、慢波少量振发(图2、图3)；2020-08-07完善基因检测高通量测序：USP7基因有1个杂合突变：c.2240-2243dupGTGA杂合突变，导致氨基酸发生无意义突变(p.D748delinsEX)，变异来源自发，疾病表型为Hao-Fountain综合症。

图1 脑内多发异常信号，T1WI呈等信号，T2WI呈稍高信号，T2-FLAIR呈高信号。图2～图3 醒-睡各期局灶性双侧顶、中后颞，同步或不同步尖波、多棘波2-3Hz棘慢波或尖慢波、多棘慢波；局灶性双侧额、中央区低中波幅尖波少量散发；局灶性双侧顶、中线区(Pz)中高波幅尖波少量散发；广泛性高-极高波幅2-3Hz棘慢波、尖慢波、慢波少量振发。

2 讨论

目前，神经发育障碍性疾病日益突出，在明确病因诊断方面存在诸多挑战，以语言发育落后、不合群、好动等表现的儿童大多被临床诊断为“发育迟缓”、“孤独症谱系障碍”、“注意缺陷多动障碍”等疾病。1974年Fountain首次报道[1]了4例(3男1女)智力低下、耳聋并伴四肢骨骼异常的关联症。其中2例发生了进行性口唇肿胀,其一下唇出现了浸润性内芽包块。1987年作者检查的3例中重度智力低下[2-4]男性(两兄弟和另一例男性病人),均具有Fountain氏综合征。尚未见有关这类常染色体隐性遗传的智力低下-耳聋综合征。

USP7基因可以在神经发育障碍疾病中发生突变，会导致儿童智力发育障碍、行为异常、言语迟缓以及自闭症表现[5-7]，本患儿发育迟缓，有自闭表现行为、髓鞘发育延迟、脑电图异常以及甲状腺功能减退等诸多问题[8-10]，通过基因检测为USP7突变导致的Hao-Fountain综合症。

综上所述，在神经发育障碍疾病，USP7基因变异与神经发育障碍疾病关系密切，本病例在国内罕见报道，USP7基因参与神经发育相关问题还需要进一步实验证实。提示在今后临床工作中遇到智力发育障碍伴自闭表现或脑电图、磁共振异常的儿童要完善USP7基因的检查，更早的明确诊断，尽早进行干预治疗，为遗传学及产前诊断提供依据。