还原型谷胱甘肽对减轻肝癌化疗氧化应激及肝脏毒性的效果研究

侯静静 郝蕊 杨秋敏

商丘市第一人民医院耳鼻喉肿瘤二科，商丘 467000

肝癌为我国常见恶性肿瘤，研究数据显示，其发病率在所有恶性肿瘤中居第四位，病死率居第二位［1］。手术是目前用于治疗肝癌的首选方法，通过肝切除或肝移植可有效延长患者生存周期，但对于部分无法实施肝切除或移植的原发性肝癌患者来说，肝动脉栓塞化疗术（TACE）具有一定临床优势，通过阻断肿瘤供血动脉并进行化疗可在一定程度上提升患者临床获益［2］。有研究指出，受介入操作及药物毒性作用影响，绝大部分患者行TACE术治疗可出现不同程度氧化应激反应及肝脏损伤，进而对其治疗效果及预后产生不利影响［3］。相关临床研究表明，还原型谷胱甘肽（GSH）可显著减轻药物性肝损伤并改善肝脏微循环［4］。本研究主要探讨GSH对减轻肝癌化疗患者氧化应激反应及肝脏毒性的临床效果。

资料与方法

1.一般资料

本文为前瞻性研究，病例纳入商丘市第一人民医院2020年3月至2021年8月期间收治的103例肝癌患者为研究对象，采用抽签法将其分为观察组（52例）和对照组（51例）。观察组中，男30例、女22例，年龄42～78（60.44±5.25）岁，肝癌病程2～5（3.55±0.13）年；Child-Pugh肝功能分级［5］：B级30例、C级22例。对照组中，男31例、女20例，年龄40～80（61.25±5.47）岁，肝癌病程3～4（3.62±0.21）年；Child-Pugh肝功能分级：B级31例、C级20例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。（1）纳入标准：①符合《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015年版）》［6］原发性肝癌诊断要点；②符合Child-Pugh肝功能分级B级、C级标准；③符合化疗指征；④经临床评估预计生存周期均在1年以上；⑤均知悉此次研究试验内容，同意且自愿参与本次研究。（2）排除标准：①伴感染性疾病后免疫功能障碍；②存在重要器官移植治疗史；③存在严重出血风险或凝血功能障碍；④已知对本研究所用药物存在既往过敏史；⑤伴精神、认知障碍无法配合；⑥依从性差不愿配合。

本研究经商丘市第一人民医院医学伦理会审核批准（批准文号：00124）。

2.方法

两组患者均采用常规化疗，观察组患者在此基础上采用GSH（福安药业集团湖北人民制药有限公司，国药准字H20227052，规格：0.9 g）辅助化疗。化疗方案：TACE和多药联合化疗。（1）TACE术：选择股动脉入路后实施腹腔动脉及肝总动脉造影以明确病灶位置、大小、数量及血供情况，明确供血动脉后行超选择插管，后采用20～40 mg多柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字H44024359，规格：10 mg）与5～20 ml超液化碘油乳化剂（Laboratorie Guerbet，国药准字H20050307，规格：5 ml）实施动脉栓塞。（2）多药化疗：TACE术后第1～4 h按60～75 mg/m2剂量持续泵入奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040817，规格：0.1 g），第4～6 h按200 mg/m2剂量持续泵入亚叶酸钙（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20043776，规格：3 mg），第6～24 h按1.0～1.5 g/m2剂量持续泵入氟尿嘧啶（山东宏益腾药业有限公司长春制药分公司，国药准字H22020812，规格：10 ml∶0.25 g），3 d为1个疗程，连续治疗6个疗程，每个疗程间隔10 d。（3）GSH用法用量：每次化疗后取1.8 g本品加入至250 ml浓度为5%葡萄糖溶液中充分稀释后经静脉缓慢滴注，9 d为1个疗程。

3.观察指标

3.1.肝功能 于治疗前后检测并对比两组患者的肝功能损伤情况，取外周静脉血经抗凝、离心后作为检测样本，检测指标包括天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil），设备为AU5800型全自动生化分析仪（BECKMAN COULTER公司提供），检测方法为酶免法。

3.2.氧化应激反应 于治疗前后检测并对比两组患者的氧化应激反应发生情况，检测指标包括超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、过氧化氢酶（CAT），检测样本、设备、方法同上。

3.3.化疗相关并发症 于治疗后随访期间统计并对比两组患者化疗相关并发症发生情况，常见并发症主要包括继发感染、消化道出血、肝功能损伤、肝昏迷。

3.4.生存质量 于治疗后随访期间采用肝癌患者生活质量（QLQ-C30）［7］、生命质量（QLQ-HCC 18）［8］量表对两组患者的生存质量进行综合评估，其中QLQ-C30含30个条目，均按0～4分计分，分值越高提示生活质量越差；QLQ-HCC 18含18个条目，条目1～16含0～4分计分，分值越高提示生命质量越差，条目17、18按0～7分计分，分值越高提示生命质量越好。

4.统计学方法

数据均采用软件SPSS 22.0处理，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.两组患者治疗前后的肝功能比较（表1）

表1 两组肝癌患者治疗前后的肝功能指标比较（）

表1 两组肝癌患者治疗前后的肝功能指标比较（）

注：对照组采用常规化疗，观察组在常规化疗的基础上联合还原型谷胱甘肽进行辅助化疗；AST为天冬氨酸转氨酶，ALT为丙氨酸转氨酶，TBil为总胆红素

治疗后30.22±5.14 33.16±5.33 2.881 0.005组别观察组对照组t值P值例数52 51 AST（U/L）治疗前104.33±10.25 105.11±10.36 0.384 0.702治疗后50.25±5.33 53.44±5.17 3.082 0.003 ALT（U/L）治疗前102.33±10.27 103.15±10.45 0.402 0.689治疗后50.16±5.23 53.11±5.16 2.850 0.005 TBil（μmol/L）治疗前62.45±5.41 61.33±5.26 1.065 0.289

治疗前，两组肝功能差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组AST、ALT、TBiL水平均低于对照组（均P＜0.05）。

2.两组患者治疗前后的氧化应激反应比较（表2）

表2 两组肝癌患者治疗前后的氧化应激反应指标比较（）

表2 两组肝癌患者治疗前后的氧化应激反应指标比较（）

注：对照组采用常规化疗，观察组在常规化疗的基础上联合还原型谷胱甘肽进行辅助化疗；SOD为超氧化物歧化酶，MDA为丙二醛，CAT为过氧化氢酶

治疗后72.33±5.27 75.31±5.62 2.777 0.007组别观察组对照组t值P值例数52 51 SOD（U/L）治疗前226.45±10.33 225.33±10.27 0.552 0.582治疗后325.44±10.27 319.42±10.36 2.962 0.004 MDA（nmol/L）治疗前10.25±1.36 10.33±1.47 0.287 0.775治疗后4.88±0.24 5.02±0.33 2.466 0.015 CAT（Ku/L）治疗前95.44±5.11 96.14±5.25 0.686 0.495

治疗前，两组氧化应激指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组SOD水平高于对照组，MDA、CAT水平低于对照组（均P＜0.05）。

3.两组患者随访期间化疗相关并发症发生比较（表3）

表3 两组肝癌患者化疗相关并发症发生率比较[例（%）]

随访期间，观察组的化疗相关并发症发生率低于对照组（χ2=4.471，P=0.035）。

4.两组患者随访期间的生存质量比较（表4）

表4 两组肝癌患者随访期间的生存质量比较（分，）

表4 两组肝癌患者随访期间的生存质量比较（分，）

注：对照组采用常规化疗，观察组在常规化疗的基础上联合还原型谷胱甘肽进行辅助化疗；QLQ-C30为肝癌患者生活质量量表，QLQ-HCC 18为生命质量量表

QLQ-HCC 18 22.47±3.15 24.15±3.44 2.586 0.011组别观察组对照组t值P值例数52 51 QLQ-C30 57.73±5.28 60.12±5.32 2.288 0.024

随访期间，观察组的QLQ-C30、QLQ-HCC 18评分均低于对照组（均P＜0.05）。

讨 论

根据发病原因不同，临床主要将肝癌分为原发性肝癌和继发性肝癌，前者发病多与患者自身不良饮食习惯、过量饮酒、病毒性肝炎感染等因素相关，后者则是指从其他器官转移至肝脏的癌症。肝癌具有较高发病率和病死率，肝切除或肝移植术是目前挽救肝癌患者生命的重要手段，但此病起病隐匿且病情发展较快，临床仍有大部分患者就诊时均已错失手术最佳治疗时机。目前，TACE术是用于治疗失去手术机会的原发性肝癌患者的重要方法，通过介入性栓塞可有效阻断肿瘤细胞主要供血动脉并抑制肿瘤组织进一步增殖或转移［9］。但有学者表示，TACE术可在灭活肿瘤组织时损伤癌旁正常组织，因血流供应被阻断，患者体内化疗药物药物毒性会明显加剧。此时，其肝脏功能可出现不同程度损伤，且在多种药物刺激下，患者会因肝脏组织内产生大量氧自由基而发生氧化应激反应，其肝功能也会进一步损伤或衰竭［10］。

GSH为一种抗氧化因子。有研究表明，当患者肝脏功能受损时，其血清中的GSH水平明显下降，AST、ALT、TBiL等肝功能指标水平明显上升，通过补充外源性GSH可在一定程度上减轻肝损伤，对促进肝脏微循环改善也有一定积极作用［11］。本研究结果显示，观察组经GSH辅助TACE术治疗后，其AST、ALT、TBiL水平均低于对照组（均P＜0.05）。目前认为，肝脏在对多种化疗药物进行代谢时可产生大量氧自由基并消耗大量SOD酶，从而引发脂质过氧化，造成组织损伤［12］。GSH水解后产生的甘氨酸还可有效辅助肝细胞DNA合成，以此修复受损肝细胞并促进肝细胞再生，从而促进患者肝功能恢复［13］。故，观察组联合应用CSH治疗后的肝功能指标水平明显降低。同时，GSH中还含有大量还原型巯基，可通过与肝脏组织内产生的氧自由基有机结合而激活肝脏酶活性，对减轻机体氧化应激反应也有重要意义［14］。所以，观察组治疗后的SOD水平高于对照组，MDA、CAT水平低于对照组（均P＜0.05）。TACE术具有显著抗肿瘤效果，但高浓度化疗药物可在杀灭肿瘤细胞的同时损害正常细胞组织。GSH具有高选择性，可在有效提升机体抗氧化力、修复受损肝细胞的同时对正常细胞产生一定保护作用，在不影响化疗效果的同时极大程度上减轻药物毒性作用［15］。因此，观察组经GSH辅助化疗后，随访期间的化疗相关并发症发生率低于对照组（P＜0.05）。在GSH的抗氧化、保肝作用下，肝癌患者可获得更加理想的治疗效果，从而延长患者生命周期，且GSH在改善患者远期生存情况及预后方面也具有显著优势。本研究中，观察组随访期间的QLQ-C30、QLQ-HCC 18评分均低于对照组（均P＜0.05）。

综上，采用GSH辅助肝癌TACE术可有效减轻机体氧化应激反应及药物毒性所致肝脏损伤，对降低患者化疗相关并发症发生风险并改善远期生存质量均有积极意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突