博来霉素治疗颜面部低回流型静脉畸形的疗效观察

李明芳,张清华,魏 卓,聂 雄,费 伟,3

(1.川北医学院,四川 南充 637100;2.西南医科大学,四川 泸州 646000;3.四川省医学科学院·四川省人民医院,四川 成都 610072)

静脉畸形(venous malformation,VM)作为最常见的先天性脉管异常,约占脉管畸形的70%,口腔颌面、头颈部、四肢和躯干是其主要的发病部位,其中颌面部约占40%[1, 2]。国内于1991年应用平阳霉素局部注射治疗取得了较好的疗效,得到大家一致认可,具有安全、创伤小、可重复治疗、并发症少等多种优点,其后该药作为静脉畸形治疗的一线用药被临床广泛应用[3～6]。2015年平阳霉素因各种原因逐渐停产,临床中急需一种可替代药物来实现对静脉畸形的微创、安全、可重复治疗。VM的手术治疗具有高效、疗程短、复发率低等特点,但因其治疗费用高、术后易产生瘢痕、适应症严格而限制其应用。本研究通过对博来霉素或平阳霉素瘤腔注射和手术治疗颜面部低回流型VM的疗效进行对比,为博来霉素的临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年6月至2021年6月就诊于我科且诊断为低回流型VM的120例患者。纳入标准:①患者或监护人签署知情同意书; ②通过临床表现、B超结果诊断为低回流型VM[7],瘤体直径小于4 cm[8]。排除标准:①不能配合治疗或对硬化剂过敏的;②患有发热、肺炎、肺部纤维化或其他感染性病变的患者;③多发性静脉畸形,位置深在,邻近重要解剖结构。根据随机数字法分为博来霉素组、平阳霉素组和手术组各40例,三组一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经四川省人民医院伦理委员会批准。

表1 三组患者的一般资料比较

1.2 方法术前完善体温、血常规、肝肾功、凝血四项、感染性疾病筛查、心电图及胸部CT检查,结果正常者给予药物注射治疗或手术治疗。博来霉素组使用博来霉素瘤内注射,平阳霉素组使用平阳霉素瘤内注射。将15 mg盐酸博来霉素或平阳霉素溶解于5 ml灭菌注射用水中,抽取2 ml,加入0.5 ml (5 mg/ml)地塞米松和1 ml 2%利多卡因,最后用灭菌注射用水稀释至5 ml备用。常规消毒皮肤或粘膜后,从瘤体外0.5 cm正常组织进针,穿刺瘤体,回抽有血后进行药物注射,注射后针孔用消毒棉球压迫20分钟,术后冰敷3天。瘤体较大时采用多点注射。根据患者年龄、病变部位及大小决定药量,每次用量不超过15 mg,每2周注射1次,4～6次为一疗程,每个疗程间隔3月以上,总剂量不超过300 mg[9]。以临床疗效达显效及以上,或治疗4 次病灶无明显缩小甚至加重为终点。手术组:全麻下沿病变外0.5 cm完整切除瘤体,对位缝合。结果每3个月复诊随访,所有病例均随访12个月以上。

1.3 观察指标①临床疗效[10]:将血管瘤治疗效果分为4级:Ⅰ级为病灶体积缩小0%～25%;Ⅱ级为病灶体积缩小26%～50%;Ⅲ级为病灶体积缩小51%～75%;Ⅳ级为病灶体积缩小76%～100%。本文将Ⅳ级评定为治愈,Ⅲ级为显效,Ⅱ级为有效,Ⅰ级为效果欠佳(无效),总有效为治愈、显效和有效例数之和,显效为治愈和显效瘤体数之和。②记录术中术后的不良反应:发热、过敏反应、局部或全身感染、肿胀、色素沉着、水疱破溃等。

1.4 统计学方法应用SPSS 18.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差描述,组间比较采用方差检验,两两比较选择LSD法; 计数资料以率或构成比表示,组间比较行χ2检验,两两比较选择SNK法。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较经过12～36个月随访,平阳霉素组与博来霉素组疗效比较,差异无统计学意义(P>0.05);博来霉素组的治愈率低于手术组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 三组治疗后疗效比较 [n(%)]

2.2 三组不良反应发生情况比较8例患者治疗后出现发热,均在第3天自行恢复正常,且体温均在38.5 ℃以下;4例出现肿胀,均在1周内消退;10例瘤体较大者硬化治疗后局部遗留萎缩性表浅瘢痕及少量色素沉着,手术组有15例遗留浅表瘢痕。所有患者观察期内未发现肺纤维化等严重并发症。三组不良反应发生情况比较见表3。

表3 三组治疗后不良反应发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

在2002年的全国口腔颌面部血管瘤治疗与研究学术研讨会上,参会代表根据生物学分类对血管瘤及脉管畸形的概念、分类和命名进行了重新界定,采用了用Waner和Suen的命名和分类方法,将海绵状血管瘤重新命名为静脉畸形[12]。2018 年国际脉管异常研究协会发布了最新脉管异常的分类方法,将家族性骨内血管畸形和疣状静脉畸形增加到静脉畸形之中,通过对脉管畸形进行准确分类帮助指导临床治疗[12]。Puig等[12]根据静脉造影将VMs分为4型:I型,不伴有静脉回流的孤立型病灶;Ⅱ型,伴有正常静脉回流的病灶;Ⅲ型,伴有轻微扩张静脉回流的病灶;Ⅳ型,伴有异常扩张静脉回流的病灶。本研究中选取的低回流型静脉畸形属于其中的I、Ⅱ型静脉畸形。

VM是一种静脉系统发育异常的疾病,形成的静脉网络常具有扩张障碍、壁薄和功能失调等特点。从病理学的角度看,这些结构是由扁平的内皮衬里和稀疏且分布不规则的血管平滑肌细胞组成的。大部分VM伴随患者出生时形成,但因其生长缓慢、早期无特殊症状及位置深在等特点,往往不易被发现。当出现孕期激素波动、继发感染及面部创伤时,VM可加速进展,表现为局部肿胀、慢性疼痛或病情反复等[13, 14]。

VM的诊疗是一个多学科综合的个性化临床治疗过程,根据需要“量体裁衣”式选择一种或多种联合的方式为患者制定个体化治疗方法,目前VM的常见治疗手段有硬化治疗、手术治疗、激光治疗、射频消融及雷帕霉素靶向治疗等[15]。其中,硬化治疗具有简单易行、并发症少、疗效好、价格便宜等优点,已在临床上广泛使用,常见硬化剂包括醇类如无水乙醇[16]、洗涤剂如十四烷基硫酸钠[17]、聚多卡醇[18]、聚桂醇[19]、抗肿瘤药物如博来霉素、平阳霉素[20]等。

博来霉素是一种氨基糖肽类抗肿瘤药物,可从轮枝链霉菌菌液中提纯,其作用机制主要通过抑制DNA的合成对内皮细胞产生硬化作用。已知的博来霉素组分有十余种,在先前血管瘤治疗中应用广泛的平阳霉素的主要成分为博来霉素 A5,与博来霉素 A2 的结构仅在氨基取代侧链上有所差别,在脉管畸形的治疗中,以博来霉素 A2 为主要成分的盐酸博来霉素同样对血管内皮细胞的生长有强烈的抑制作用。高浓度的博来霉素在局部注射后可迅速作用于血管内皮细胞,使其坏死、萎缩,最终达到血管闭塞的效果,畸形的血管将自行消退。已有文献报道[21]博来霉素作为硬化剂能够有效治疗婴幼儿血管瘤,不良反应较小,是一种安全有效的治疗方法。但博来霉素治疗低回流型VM的临床疗效鲜有报道[22]。

VM的手术治疗是序列综合治疗的一部分,可以纠正面部畸形、减轻功能障碍或缓解疼痛[23]。在某些情况下,手术治疗具有独特优势,如病变大小<2～4cm,位置表浅,不涉及重要解剖结构,对美观要求较低时,手术切除VM可以达到较高的治愈率,降低复发率。但对于病变范围大、高回流型VM,手术风险会增加,术后畸形和瘢痕等不良反应也会更严重,因此需严格把握适应证[8]。

尽管血管内硬化治疗疗效显著,仍不能完全规避其并发症的发生。造成不良反应的常见原因包括硬化剂过敏、硬化剂毒性过强、穿刺部位不准确、药物剂量过大等,因此,需严格掌握各类硬化剂的适应证及禁忌证。研究表明,灵活运用硬化治疗辅助技术,包括影像学指引、双针注射技术等可显著降低并发症的发生[24]。博来霉素的运用可引起包括皮肤色素沉着、组织肿痛、神经肌肉损伤、组织坏死、血栓栓塞、肺纤维化等并发症,其中肺纤维化关注度最高[25]。复习相关文献,肺纤维化未见于博来霉素治疗脉管畸形的病例。研究表明[26], VM 主要为稳定的畸形血管腔组成,血流速度缓慢,局部注射博来霉素后,进入血液循环中的药量较少,因此,难以通过血液循环对身体其它部位造成不利影响,同时这可延长博来霉素在瘤腔中的作用时间,增强疗效。本研究中选取低回流型VM 患者作为研究对象,增加了治疗过程的安全性,所有病例经过长期随访观察,均未出现与药物治疗相关的严重并发症。

本研究表明: 博来霉素对颜面部低回流型VM的总有效率为100%,显效率为95%。虽然部分患者硬化治疗后VM没有完全消散,但病变范围显著缩小,边界也更加清楚,可联合其他方式进一步完善治疗。本研究治疗次数1～8次,平均4.40次。随访期间未见VM复发病例,这与刘杉等的研究结果基本一致[22]。本研究表明,以博来霉素 A2为主要成分的博来霉素治疗颜面部低回流型VM,创伤较小、可重复治疗、安全性较高,不良反应少,可作为平阳霉素的替代药物。因此,推荐使用博来霉素治疗颜面部低回流型VM。