结节性硬化相关癫痫的外科治疗进展

何柏坚,邝苏慧,翟锋,梁树立

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)是一种累及多器官的常染色体显性遗传神经皮肤综合征。其致病基因是TSC-1 和TSC-2 ,TSC-1基因位于9q34 染色体,编码错构瘤蛋白;TSC-2 基因位于 16p13.3,编码结节蛋白。全世界TSC的患病率约为1/13520～1/6760[1],我国TSC患者约有140 000人。TSC患者脑部的主要病变包括室管膜下巨细胞星形细胞瘤(subepend-ymal giant-cell astrocytoma, SEGA)、室管膜下钙化灶及皮质结节。TSC的神经系统临床表现主要包括痫性发作、精神异常及智力低下等,痫性发作多属于耐药性的[2-3]。频繁的癫痫发作使患者的生活质量降低,认知功能显著减退[4-5]。TSC-1/TSC-2 基因异常引起 TSC-1/TSC-2复合体功能缺失,使其对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)去抑制[6]。鉴于mTOR信号转导的功能众多,TSC患者癫痫发病的机制目前仍不明确。

2021年国际TSC共识小组提出的TSC诊断标准包括11项主要指标和6项次要指标[7](表1)。TSC确诊至少需要2项主要指标或1项主要指标+2项次要指标;怀疑诊断需1项主要指标或2项次要指标;致病性TSC基因突变(已报道致病突变或证实影响TSC-1/TSC-2复合体功能的突变)可作为独立诊断标准。TSC相关癫痫的药物治疗以氨己烯酸应用最广,特别是作为婴儿痉挛症患儿的首选。根据mTOR抑制剂的作用机制,依维莫斯可用于TSC相关癫痫和SEGA的治疗[8]。在患者正规服用两种或两种以上合理且能耐受的抗癫痫发作药物后仍无法控制发作时,可以行术前评估及手术治疗。

1 手术治疗TSC相关癫痫的历史和适应证

1958年国际上首次报道了手术治疗TSC相关癫痫[9]。患者接受了右侧尾状核的钙化结节毁损治疗,术后2年无癫痫发作。Maccagnani等[10]和Gastaut[11]等报道了另外2例均接受了室管膜下钙化结节切除的患者,第1例患者发作终止,第2例患者发作无改善。随着对TSC相关癫痫致痫结节的逐渐认识及各种检查手段的完善,越来越多的癫痫中心开展了TSC相关癫痫的外科手术。

2018年欧洲专家小组推荐TSC癫痫手术共识[12]:2种抗癫痫发作药物治疗失败应尽早行术前评估;多灶及双侧病变可以进行术前评估及手术治疗;结节扩大切除可能会有更好的疗效;早期手术可明显提高术后无发作率;TSC相关癫痫的手术治疗目前仍未广泛开展。2019年中国抗癫痫协会发表了《TSC相关癫痫外科治疗中国专家共识》,优先考虑手术的TSC相关癫痫包括耐药性TSC均为癫痫外科手术适应证,对于起病年龄晚(超过1岁)、无婴儿痉挛病史、智商≥70分、病程短(<10年)、头皮脑电图(electroencephalography, EEG)提示单侧或1～2个癫痫灶、合并SEGA需要手术者、合并巨大且明确钙化的皮层结节者及EEG/MRI结果一致者应优先考虑切除性手术。TSC相关癫痫患者多数发作频繁、起病早,并表现为发育性癫痫性脑病,严重影响儿童的脑发育,因此耐药性癫痫患者应尽早进行术前评估及手术治疗,减少不可逆的脑损害。对于大型SEGA或巨大且明确钙化的皮层结节者,同时有脑积水、占位效应或反复癫痫发作的风险,应考虑尽早手术切除[6,13-14]。

表1 TSC诊断标准中的指标

2 TSC相关癫痫外科治疗的术前评估

2.1 无创评估

2.1.1 核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)

过去30年MRI的应用大大促进了癫痫手术的发展,目前的术前评估中均应行MRI检查[15],但在MRI上区分致痫与非致痫结节仍较困难。有研究提出了“显著结节”的概念,定义为“体积显著大于其它结节、有钙化或囊变且边界清楚的结节”[16-17]。MRI可见到结节周边特异性的皮质增厚和脑回异常,被认为比典型结节征象可更敏感和特异地定位致痫区[18]。Sun等[19]的研究报道了13例应用7T-MRI检查的TSC患者,可以更好地评估结节的边界和结节周围的细微病变,但并未发现致痫与非致痫结节的显著影像学差异。

2.1.2 头皮EEG

EEG与MRI的一致性是TSC相关癫痫术后无发作的主要影响因素[20]。TSC相关癫痫局灶性发作的发作期EEG为局灶的棘波和多棘波起始,继而是全面不规则的一过性慢波以及背景突然和弥漫的去同步化。Ochi等[21]的研究对23例TSC相关癫痫患者进行了EEG分析,发现22例快速眼动期的发作间期EEG可以定侧癫痫灶;15例发作期EEG可以定侧癫痫灶,其中14例发作期EEG与快速眼动期的发作间期EEG定侧吻合,远高于其它时间发作间期EEG及发作症状学;13例行手术治疗(100%为快速眼动期EEG定位侧),其中9例术后无发作。Liu等[16]的研究报道了364例TSC相关癫痫手术患者,发作间期EEG局灶性放电7例、半球放电37例、多灶放电114例、全面性放电141例;发作期局灶性放电126例、半球放电48例、多灶放电143例、全面性放电47例。发作间期与发作期放电定位明显不同。发作间期的EEG更多表现为全面性和多灶性,而发作期EEG的定位作用更明显。

2.1.3 源定位检查

无论是脑磁图(magnetoencephalography,MEG)还是高分辨率脑电图(high-resolution EEG, HR-EEG),电磁源成像已被应用于TSC相关癫痫患者的术前评估[22]。在Arya等[23]研究的37例患者中,有20例行MEG检查,其中13例MEG偶极子与脑电发作区一致。Kargiotis等[24]的研究报道了6例手术患者发作间期的HR-EEG结果,其中4例定位准确的患者获得了更好的预后(Engel Ⅰ级)。Amano等的研究[25]报道了1例9岁TSC患儿,发作期HR-EEG帮助定位了癫痫灶,最后行右额结节切除(同时切除了SEGA),术后随访7年无发作。

2.1.4 正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)

PET联合MRI已成为癫痫灶定位的重要手段,特别是在局灶性皮质发育不良(FCD)[26]、TSC、颞叶癫痫及影像学阴性癫痫患者的癫痫灶定位中发挥了重要作用。[18F]-FDG-PET通常会发现TSC相关癫痫的多个低代谢区域对应多个结节或结节簇,一部分最初无法手术的患者在使用PET/MRI联合定位癫痫灶后可行局灶性切除。目前认为虽然多结节对应多发低代谢区,但致痫结节低代谢区的范围比结节范围要大,而非致痫结节低代谢区的范围与结节大小无明显差别[27]。1998年有研究报道了第1例使用[11C]α-甲基-色氨酸(AMT-PET)进行检测的TSC病例,随后比较了TSC患者的[18F]-FDG-PET和AMT-PET并得出结论,与[18F]-FDG-PET代谢低相比,儿童AMT定位的局部皮质区域对致痫区而言敏感性较低,但特异性更高。近年有研究通过AMT-PET评估microRNAs在这些结节相关癫痫发生中的作用,选取了5个microRNAs (miR-142-3p、142-5p、223-3p、200b-3p及32-5p),与非起始/AMT-冷结节组及起始/AMT-冷结节组比较,起始/AMT-热结节组的microRNA显著上调表达与AMT-PET摄取最显著相关[28]。

2.2 有创评估

局灶性起源TSC相关癫痫患者在无创检查后仍无法精确定位致痫结节时,需进行颅内电极植入,通过监测颅内皮层或者应用立体脑电图(stereo-electroencephalography, SEEG)来制定手术方案。颅内电极植入分为开颅及立体定向电极植入。早期开颅主要应用条状及栅状电极进行监测,近年应用SEEG监测的报道逐渐增加[29]。SEEG植入的创伤小,尤其对岛叶、额底及扣带回等深部及中线部位病变更有优势[30],加上机器人的辅助,越来越多的中心把SEEG作为首选。通过SEEG既可明确致痫结节及其传导通路,也可进一步探索结节周边皮层是否为癫痫灶。电极植入的目的不是提高癫痫无发作率,而是帮助一些不能直接依靠无创检查定位的患者定位致痫结节,进而实施手术治疗。

随着SEEG的成熟,更多的指标被用来评估癫痫灶。有研究表明,颅内记录的高频振荡(high frequency oscillation, HFO)可能是致痫区特定的生物标志物[31]。Okanishi等[13]的研究回顾分析了10例TSC相关癫痫患者颅内监测发作间期HFO的发生率,分析了发作间期HFO的切除率(切除的发作间期HFO通道数/发作间期HFO通道总数)、涟波(ripples)或快速涟波(fast ripples, FR)及癫痫发作的关系等。Wang等[32]的研究通过随诊17例经过SEEG电极植入的TSC相关癫痫患者发现,完全切除致痫结节和完全切除高FR发生率结节/触点与术后无发作关系密切。Yu 等[33]的研究报道了11例完成SEEG检查及切除性手术的TSC相关癫痫患者,探索了皮层-皮层间诱发电位(cortico-cortical evoked potentials, CCEP)与致痫结节之间的关系,证明致痫结节与其它结节及结节周边皮层有广泛的联系,提示利用CCEP网络可以帮助定位致痫结节。

3 TSC相关癫痫的手术方式与疗效

TSC相关癫痫的手术方式主要包括切除性手术、神经调控手术、立体定向热凝毁损术及激光间质热凝术等,其中切除性手术是最有效的治疗方法。

3.1 切除性手术

TSC虽然是一种全身多器官受累的遗传性疾病,且颅内有多发皮质结节,但TSC相关癫痫可以进行切除性手术已成为共识[6,20,34]。手术的目的是治疗TSC相关癫痫,并不是TSC疾病本身,而TSC相关癫痫是影响患者生活质量和生命安全的最重要原因之一[4,35]。常用的切除性方法有单纯致痫结节切除、结节扩大切除、多致痫结节切除、单脑叶切除及多脑叶切除等。手术的原则是在保护功能和安全的前提下,尽可能切除全部致痫结节。致痫结节与癫痫发作密切相关,但对于是皮层结节本身引起癫痫发作还是联合结节周围异常皮质引起癫痫发作还存在不同的认识,因此应单纯切除结节还是同时切除周边一定区域的皮层还有待进一步验证。

Liu等[16]的研究回顾性分析了中国多中心364例经过切除性手术治疗的TSC相关癫痫患者,随诊时间分别在1、4年和10年及以上,无发作率分别为71%、60%及51%,其中术后4年无发作的相关因素为存在显著结节和致痫结节全切除,而术后10年无发作的唯一影响因素为存在显著结节。Qi等[36]的研究回顾分析了81例经切除性手术治疗的TSC相关癫痫患者,随诊时间最长达10年以上,癫痫无发作率为59.3%。致痫结节完整切除是影响术后疗效的最主要因素,其它相关因素包括:发病年龄、间期放电区域及是否为颞叶癫痫灶切除。Vannicola等[37]的研究报道了意大利7个中心35例经切除性手术的TSC相关癫痫患者,在最后1次随访中(随访时间1～21年,平均7.5年),癫痫无发作率为51%;与近10年内接受手术的患者术后Engel Ⅰ级发生率(65.4%)比较,随访时间更长的患者(≥10年)术后Engel Ⅰ级的比例更低(11.1%);术后癫痫发作不能完全缓解的因素包括:≥5个皮层结节、室管膜下结节、1岁前发病及发作间期EEG多灶放电等。总体而言目前对于术后无发作的影响因素,各组队列研究结果并不一致。

另外,切除性手术的方法也存在差异,主要是相关研究显示关于致痫结节与致痫灶之间的关系存在不同的认识。如果致痫结节是内起源,则切除致痫结节是最好的选择;如起源于致痫结节及临近皮质,则扩大的致痫结节切除更为合理[30,38]。Liu等[16]的研究发现致痫结节扩大切除及脑叶切除后患者的癫痫控制效果优于致痫结节切除,而致痫结节扩大切除术后患者的神经心理及智商等功能的改善优于致痫结节切除和脑叶切除,显示致痫结节扩大切除是最优化的治疗方案。

TSC相关癫痫有时伴有海马硬化、海绵状血管瘤及低级别肿瘤等疾病,因此一定要明确癫痫的病因是TSC还是其它脑疾病。Liu等[39]的研究报道了3例TSC相关癫痫伴有海马硬化的患者,经过详细的术前评估(2例行SEEG),证明癫痫灶是海马硬化而非结节,手术切除颞前叶及海马,术后发作消失。

3.2 神经调控手术

TSC相关癫痫的神经调控术包括迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation, VNS)、丘脑前核电刺激术(anterior thalamic nucleu-deep brain stimulation, ANT-DBS)及反应性电刺激术,VNS最为常用。有研究对11例TSC相关癫痫患者进行了VNS手术并随访1年以上,其中1例癫痫发作减少>80%,7例减少50%～79%,3例减少<50%。Tong等[40]的研究报道了17例行VNS治疗的TSC相关癫痫患者,70.6%的患者发作减少50%以上,3例发作完全消失。VNS治疗TSC相关癫痫各组病例量差别较大,癫痫无发作率差别也较大。虽然VNS治疗TSC相关癫痫无发作率并不高,但VNS治疗对患者的认知水平及生活质量的改善得到了大多数研究的肯定,特别是在儿童期植入VNS,改善更为明显。DBS治疗TSC相关癫痫的报道较少,He等[41]的研究报道了1例应用ANT-DBS治疗TSC相关癫痫的患者,随诊15个月疗效满意。Mcdermott等[42]的研究回顾分析了5例TSC相关癫痫患者,均经SEEG定位了癫痫灶,然后放置直接脑反应性刺激器治疗,所有患者发作频率均减少>50%。

3.3 立体定向热凝毁损(radiofrequency thermocoagulation, RFTC)

行SEEG术前评估的患者,如果致痫结节体积小、位置较深或处于重要功能区,可基于SEEG电极进行RFTC治疗[43]。RFTC的优点在于可先通过SEEG明确致痫结节,再行毁损治疗。若无创检查出有高度怀疑的致痫结节,可有针对性地加密放置电极,以利于下一步毁损治疗,但对于2 cm及以上的结节可能毁损不全。Luo等[44]的研究中9例TSC相关癫痫患儿经历了1次RFTC,其中4例患儿给予加密电极后再次行RFTC。半年随访中8例患儿术后无发作;术后时间超过1年的7例患儿中,6例无发作;所有患儿均无严重或长期的神经功能损害。

3.4 激光间质热凝术(laser interstitial thermotherapy, LITT)

LITT于1983年由Bown首次报道,1990年由Sugiyama首次用于治疗脑部病变。LITT的优势在于毁损范围更大(直径2 cm及以上)及对温度的实时监控。Stellon等[45]的研究中3例TSC患儿经SEEG定位了癫痫结节,共8个致痫结节给予LITT治疗,其中2例患儿随诊18个月无发作,所有患儿无明显并发症发生。皮层结节热凝能量及体积与疗效呈正相关,排除钙化结节,相关性更明显。热凝1 cm2的皮层结节大约需要能量1 263.6焦耳(钙化结节)和1 089.5焦耳(非钙化结节)。Hooten等[46]的研究中1例6月龄的TSC相关癫痫患儿应用一种无框架立体定向的新方法,联合MRg-LITT进行治疗,为无法安装立体定向头架的儿童患者提供了新的选择。Alexander等[47]的研究发现空间远处SEEG中β /低γ和高γ频段的协调高频活动定义了TSC的发作期。这一观察结果具有外科意义,由于有更高的机率破坏癫痫网络,故针对多个结节有更高的机率控制发作。LITT能够以微创的方式靶向多个不同位置的结节,并获得良好的发作控制效果。

3.5 其他类型手术

除了上面介绍的4类手术方式,某些特殊的TSC相关癫痫病例也可以采取胼胝体切开、多软膜下横切、脑浅表皮层电凝热灼及立体定向放射等方法治疗。

4 TSC相关癫痫的术后药物治疗与随访

TSC相关癫痫患者术后服用的抗癫痫发作药物与常规癫痫外科使用的无明显差异,术后1～2 d应用静脉抗癫痫药物,24 h内开始口服抗癫痫药。考虑到患者颅内多发病灶,一般术后至少无发作5年以上,且头皮EEG无明确痫样放电才可逐步减停药物[6]。

癫痫发作控制情况一般采用ILAE分类法。TSC相关癫痫患者术后常规随访血液化验、EEG、智商与生活质量等。所有患者25岁前每1～3年行头部MRI观察SEGA。每1～3年行腹部MRI检查观察血管平滑肌脂肪瘤及肾囊肿等的进展。成人女性在绝经前每5～7年行胸部CT观察肺淋巴管肌瘤的情况。无症状的心脏横纹肌瘤患者在发现肿瘤缩小之前,每1～3年行心脏超声检查。并定期进行精神心理评估,如果出现相关的精神障碍问题需行多学科评估并早期进行必要的联合干预。