2016—2020年全国学生耐药肺结核流行特征与治疗转归分析

陈卉，宋雅婷，李涛，张灿有，陈红缨，张梦娴，周丽平，成君，苏伟

1.中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心，北京 102206；2.中国疾病预防控制中心教育培训处现场流行病学培训项目；3.湖北省疾病预防控制中心；4.湖北省疾病预防控制中心结核病防治研究所

结核病是严重危害公众健康的全球性公共卫生问题，据世界卫生组织估算，2021 年全球新增结核病患者1 060 万，死亡人数达160 万[1]。耐药结核病作为一种更严重的结核病，近年来在部分地区发病呈现上升趋势[2]。据估算，1 例耐药结核病患者可使周围20 名健康者受到感染威胁[3]。2021 年全球耐药结核病负担较2020 年增加3%，耐药结核病已成为全球结核病控制的重大挑战之一[4]。学生一直是我国结核病防治的重点人群之一，近年来学生肺结核疫情总体呈现下降趋势，但利福平耐药患者数大幅增加[5]，且校园内耐药结核病聚集性疫情时有发生[6-8]。为了解当前我国学生（含幼托儿童）耐药肺结核的流行特征以及治疗和转归情况，本研究对2016—2020 年登记报告的学生耐药肺结核相关资料进行了分析，以期为完善学生耐药肺结核防控策略或措施提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集中国疾病预防控制信息系统结核病管理信息系统中，登记日期为2016 年1 月1日至2020 年12 月31 日、人群分类为“学生”和“幼托儿童”的耐药肺结核患者数据，登记信息包括患者性别、年龄、民族、现住址、户籍地址类别、治疗分类、是否接受抗结核治疗和转归等。资料覆盖全国31 个省份（不含我国香港、澳门和台湾地区）。排除标准：诊断为非结核分枝杆菌肺病的患者；一年内有两条登记病案，且其中一条病案状态为重新登记者。

1.2 相关定义

1.2.1 耐药分类[9-10]①利福平单耐药：指仅对一线抗结核药物利福平（RFP）耐药。②利福平多耐药：指对RFP 和其他至少1 种一线抗结核药物耐药，但不包括对RFP 和异烟肼（INH）同时耐药。③耐多药（MDR-TB）：指对包括INH 和RFP 同时耐药在内的至少2 种以上的一线抗结核药物耐药。④准广泛耐药：在耐多药的基础上，对1 种氟喹诺酮类抗生素耐药。⑤广泛耐药：指在耐多药的基础上，还对氟喹诺酮类抗生素中至少1 种耐药，以及至少对3 种二线注射类药物（卡那霉素、卷曲霉素和阿米卡星）中的1 种耐药。⑥利福平耐药：指对RFP 耐药，无论对其他抗结核药物是否耐药，包括利福平单耐药、利福平多耐药、耐多药、准广泛耐药和广泛耐药。

1.2.2 治疗转归[9,11]①纳入治疗率：指确诊的耐药肺结核患者中进行二线抗结核药物治疗的比例，分母不包括死亡和维持原方案者。②治疗成功率：指纳入治疗的耐药肺结核患者中，治疗转归结局为治愈和完成治疗的比例。③不良治疗结局：所有不利结局，包括失访、死亡、治疗失败和因不良反应中止治疗等。

1.2.3 地区分类[12]东部地区包括北京、天津、河北、辽宁、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东和海南等11 个省份；中部地区包括山西、吉林、黑龙江、安徽、江西、河南、湖北和湖南等8 个省份；西部地区包括内蒙古、广西、重庆、四川、贵州、云南、西藏、陕西、甘肃、青海、宁夏和新疆等12 个省份。

1.3 统计分析 使用描述流行病学方法分析学生耐药肺结核患者的性别、年龄、民族、现住址地区、治疗类型等分布特征，以及纳入治疗和转归情况。采用SPSS 21.0 软件进行数据的统计分析，非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 学生耐药患者特征

2.1.1 基本情况 2016—2020 年全国共登记学生耐药肺结核患者2 541 例，各年度登记数分别为212、331、579、710、709 例；以耐多药结核病登记最多，为1 504例（占59.19%），其次为利福平单耐药和多耐药（911 例，占35.85%），其他耐药、准广泛及广泛耐药登记较少，分别为72 例（占2.83%）和54 例（占2.13%）。登记的利福平耐药患者中，利福平单耐药和多耐药占比呈现逐年上升趋势，耐多药占比呈现下降趋势（χ2趋势=206.016，P＜0.01）。见表1。

表1 2016—2020 年全国学生耐药肺结核患者的耐药情况［n（%）］Table 1 Drug-resistance among students with drug-resistant pulmonary tuberculosis in China from 2016 to 2020［n（%）］

2.1.2 人群特征分布 登记的学生耐药肺结核患者中，男性1 395 例，女性1 146 例，性别比为1.21∶1。汉族登记患者数最多，为2 174 例（占85.56%）；少数民族中登记数超过50 例的有藏族（75 例）、维吾尔族（65 例）和苗族（51 例）。年龄中位数为18（17，20）岁。19 岁及以上登记患者最多，为1 206例（占47.46%），其次是16～18 岁,为946 例（占37.23%），0～12 岁最少，仅登记68 例（占2.68%）。治疗分类以初治的患者为主，为1 869 例（占73.55%）。见表2。

从不同年间的人群特征来看，历年性别构成比差异无统计学意义（χ2=6.517，P＞0.05），少数民族患者占比呈上升趋势（χ2趋势=18.212，P＜0.01）。0～18岁各年龄组登记的耐药结核病患者比例均呈现上升趋势，19 岁及以上年龄组登记比例呈下降趋势（χ2趋势=17.433，P＜0.01）。初治患者比例呈上升趋势（χ2趋势=45.651，P＜0.01）。见表2。

表2 2016—2020 年全国学生耐药肺结核人群特征分布［n（%）］Table 2 Distribution of characteristics among students with drug-resistant pulmonary tuberculosis in China from 2016 to 2020［n（%）］

2.1.3 地区分布 学生耐药肺结核登记数超过100 例的有11 个省份，其中数量前五位的省份分别为 重 庆（224 例，占8.82%）、河 北（205 例，占8.07%）、河南（196 例，占7.71%）、辽宁（142 例，占5.59%）和湖北（129 例，占5.08%）。西部地区患者最多（906 例，占35.65%），中部地区最少（810 例，占31.88%）。西部地区患者登记数呈逐年上升趋势，而东部和中部地区患者比例呈下降趋势（χ2趋势=5.333，P＜0.05）。见表3。

表3 2016—2020 年全国学生耐药肺结核患者地区分布（例）Table 3 Regional distribution among students with drug-resistant pulmonary tuberculosis in China from 2016 to 2020（n）

2.2 利福平耐药患者治疗和转归情况

2.2.1 治疗情况 2 469例利福平耐药学生患者中，纳入治疗2 261 例，纳入治疗率为91.58%。2016—2020 年纳入治疗率分别为81.04%（171/211）、85.06%（279/328）、89.77%（500/557）、94.84%（662/698）和96.15%（649/675），呈现逐年上升趋势（χ2趋势=75.340，P＜0.01）。

208例未纳入治疗者中，维持原方案45 例（占21.63%）、等待治疗37 例（占17.79%）、失访16 例（占7.69%）、拒绝治疗15 例（占7.21%）、无有效方案3 例（占1.44%）、死亡1 例（占0.48%）、其他原因58 例（占27.88%）、原因缺失33 例（占15.87%）。

2.2.2 不同治疗转归的特征分析 2 261 例纳入治疗的利福平耐药患者中，治愈969 例（占42.86%）、完成疗程715 例（占31.62%），治疗成功率为74.48%（1 684/2 261），见表4。其中16～18 岁组治疗成功率最高（77.62%）、0～12 岁组治疗成功率最低（59.38%），不同年龄组治疗成功率差异有统计学意义（χ2=13.608，P＜0.01）；东部地区患者治疗成功率最高，为78.46%，中部地区治疗成功率最低，为71.29%，不同地区治疗成功率差异有统计学意义（χ2=10.240，P＜0.01）；2017—2018 年登记的患者治疗成功率最高，为77.06%和77.00%，2016 年登记的患者治疗成功率最低，为66.67%，不同登记年份治疗成功率差异有统计学意义（χ2=9.974，P＜0.05）；本地患者的治疗成功率最高，为81.04%，市间流动的患者治疗成功率最低，为57.62%，不同流动人群治疗成功率差异有统计学意义（χ2=226.854，P＜0.01）；不同性别、治疗类型、诊断分类和民族的患者治疗成功率差异均无统计学意义（χ2=0.097、2.888、1.961、3.317，P均＞0.05），见表5。

表4 2016—2020 年全国学生利福平耐药肺结核患者治疗转归情况［n（%）］Table 4 Medication outcome among students with rifampicin-resistant pulmonary tuberculosis in China from 2016 to 2020［n（%）］

3 讨 论

201 6—2020 年我国学生耐药肺结核登记数量逐年上升，2019 年起上升尤为显著，至2020 年连续两年登记数量超过2016 年登记数量的3 倍，高于同期学生肺结核报告发病数增长速度（1.2～1.3倍）[13]；而全国70 个耐药监测点显示，2018 年我国利福平耐药率、耐多药率较之前均显著降低[14]，提示学生耐药患者发现和登记力度较之前明显增加，这可能与“十三五”期间各地加强药敏试验、菌种鉴定和分子生物学诊断，加大耐药筛查和规范其诊疗管理有关[15]。登记的学生耐药肺结核患者中，2016年耐多药患者占比超过90%，至2020 年下降至42%，低于2019 年全国耐多药占比（49%）[16]。可能的原因是“十三五”期间各地普遍开展了耐药性分子诊断技术，尤其是利福平耐药快速检测技术的应用，提示我国现阶段学生耐药结核病的诊断可能更多依赖分子生物学检测，与世界卫生组织关于对有肺结核症状和体征的儿童和青少年推荐使用快速诊断的检测策略相一致[17]。

男生耐药肺结核患者登记比例高于女生，与男生肺结核发病数高于女生相一致。少数民族学生的耐药肺结核登记数增长快于汉族学生，特别是藏族、维吾尔族和苗族，需要予以关注。0～18 岁学生耐药患者登记数增幅明显高于19 岁及以上学生，但患者总数仅略多于19 岁及以上学生。0～12岁年龄组5 年间仅登记68 例，可能原因为儿童肺结核症状不典型、诊疗能力不足，易造成漏诊误诊[18]，但目前尚缺乏代表我国儿童结核病耐药水平的基线数据，个别基于医院患者的流行病学调查表明儿童耐药率有所上升或与成人耐药率相当[19]。16～18 岁组高中阶段学生肺结核报告发病数高于19 岁及以上组[20]，而本研究中前者的耐药患者数不足后者的80%，提示可能低估了学生耐药的真实情况，低龄儿童和高中阶段学生耐药肺结核发现可能存在不足。从地区分布看，西部地区登记数量在2016 年最低，2020 年最高，耐药肺结核登记数增幅明显，可能是因为西部地区肺结核发病率高于中部和东部地区，也可能与西部地区加大经费投入、越来越重视学校结核病筛查有关[5]。初治患者超过70%，且比例逐年上升，远超全国平均水平[21]，提示耐药学生患者可能主要为耐药菌株直接传播引起感染。

本研究中，学生利福平耐药肺结核患者纳入治疗率超过90%，高于国内部分地区对一般人群耐药结核病患者的研究结果（湖南省82%，广东省75%，南宁市89%）[22-24]，且随登记时间呈上升趋势，与同期研究结果相符[25]。学生人群本身接受治疗情况比一般人群好，这可能与学生人群相对固定、家长更加在意孩子身体健康、易遵医嘱有关。

另外，学生利福平耐药患者治疗成功率为74.48%，明显高于全国同期水平（53%）[1]，与国外一项儿童治疗转归的meta 分析结果较为接近[26]。有队列研究显示儿童和青少年耐药肺结核治疗结局良好者超过90%[27]，但本研究数据显示纳入治疗的学生患者中丢失和未评估患者超过20%（6.32%和14.11%），说明尽管我国学生耐药肺结核患者的治疗依从性普遍好于成人，但中断治疗情况仍然存在，其中治疗时间较长（18～20 个月）可能是中断治疗的原因之一。本市患者治疗成功率更好，提示人口流动一定程度上影响患者依从性。15 岁以下年龄组治疗成功率较低，尤以0～12 岁年龄组耐药患者治疗成功率最低。既往研究表明，利福平耐药患者治疗结果的影响因素较为复杂[28]，本研究属于回顾性研究，且12 岁以下儿童数据较少，需要进一步分析幼托儿童和义务教育阶段学生行为学、药物方案和剂量、既往史等因素，找到影响治疗结果的原因。东部地区学生耐药结核患者治疗成功率高于西部地区和中部地区，可能与东部地区经济和医疗条件较好、重视耐药结核病患者跨区域管理、增加治疗费用的补贴政策有关[11]。

综上所述，2016—2020 年全国学生耐药肺结核患者发现数大幅增加，仍然存在发现不足的问题。学生耐药肺结核患者纳入治疗率和治疗成功率均高于普通人群，但有超过20%的患者出现丢失和未评估的不良结局。学生属于特殊群体，应充分发挥学校的作用，加强学校和医疗卫生机构的联系和合作，加大学生耐药筛查力度，提高检测质量，做到早发现、早治疗，降低学校耐药结核病传播的风险。建议让学校参与到患者的服药管理和随访工作中，提供有针对性的关怀服务、学业指导、同伴支持等措施，减少歧视，帮助和促进学生完成全部疗程[29]。另外，完善耐药肺结核资金筹措机制，降低患者就诊和治疗费用承担比例，也能有效提高患者治疗依从性，提高治疗成功率[30-31]。

利益冲突声明全部作者声明无利益冲突

作者贡献声明陈卉和宋雅婷负责研究设计、数据收集和整理、论文撰写；李涛、张灿有和陈红缨负责技术指导；张梦娴负责文献检索；周丽平、成君和苏伟负责论文撰写指导和修改