动态对比增强磁共振结合表观弥散系数鉴别恶性子宫间叶性肿瘤与弥散受限的子宫肌瘤

蒋晓婷，宋佳成，张爱宁，罗成燕，陈 婷，刘希胜*

1南京医科大学第一附属医院放射科，2妇科，江苏 南京 210029

子宫间叶性肿瘤是常见的子宫肿瘤，女性到50 岁时发病率接近70%，其种类繁多，根据2020 年第5版WHO子宫肿瘤分类［1］，主要包括子宫平滑肌瘤、富细胞平滑肌瘤、恶性潜能未定的子宫平滑肌肿瘤（smooth muscle tumours of uncertain malignant potential，STUMP）、平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、未分化肉瘤等，以良性子宫平滑肌瘤最常见，而其中15%～30%有症状［2］。肌瘤挖除术、子宫动脉栓塞等微创或保守治疗广泛应用于有症状的良性子宫肌瘤［2］。富细胞型平滑肌瘤为特殊类型的子宫平滑肌瘤，由于其单纯肌瘤挖除术后复发的风险高于普通型肌瘤而被部分学者认为是交界性的病灶［3-4］，对于无保留生育功能要求的患者推荐子宫切除。然而，还有1.3%的子宫间叶性肿瘤为恶性，5年生存率相对较低，为17.5%～54.7%［5］。恶性子宫间叶性肿瘤需要腹式子宫切除术和双侧附件切除术，以及盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫以防病灶扩散、转移［5-6］。STUMP由于其术后复发率高且具有复发恶变风险，常被认为具有低度恶性潜能［7-9］，目前的常用治疗方法是子宫切除术，复发者则需辅助放化疗。因此，准确的术前诊断对于选择合适的治疗方案尤为重要，可一定程度避免过度治疗和治疗不足。

临床表现和妇科检查对良恶性子宫间叶性肿瘤鉴别诊断价值有限［10-11］，以往研究主要基于术前影像诊断。然而，超声和CT图像特征对于鉴别恶性子宫间叶性肿瘤和平滑肌瘤的能力有限，因此，研究多集中在多参数MRI 鉴别良性平滑肌瘤和恶性子宫间叶性肿瘤［12-15］。既往研究主要通过T2 加权图像（T2-weighted image，T2WI）高信号、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）弥散受限、表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）减低来鉴别恶性子宫间叶性肿瘤与良性平滑肌瘤［16-18］。然而，富细胞平滑肌瘤及部分普通型平滑肌瘤也可表现为弥散受限、ADC 值减低［19］，这部分病灶术前准确鉴别诊断，可以避免子宫根治性手术及淋巴结清扫带来的术后并发症。然而，基于DWI和ADC值区分恶性子宫间叶性肿瘤和富细胞平滑肌瘤是有困难的［20］。熊域霖等［21］用动态对比增强磁共振成像（dynamic-contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）半定量参数对恶性子宫间叶性肿瘤和富细胞平滑肌瘤进行鉴别，显示各参数的鉴别效能均一般。鉴别STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤与DWI 上表现为弥散受限的子宫平滑肌瘤的研究较少且预测效能均不高，本研究即探索ADC结合DCE-MRI 参数以及常规MR 特征鉴别STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤和弥散受限的平滑肌瘤的可行性。此外，还评估了各参数鉴别富细胞平滑肌瘤和弥散受限的普通型平滑肌瘤的能力。

1 对象和方法

1.1 对象

连续收集2016年1月—2021年9月在本院病理证实的子宫间叶性肿瘤共796例。MRI检查和手术之间的平均时间间隔为15 d。本研究经过所在医院道德伦理委员会审批，并取得患者的知情同意。

纳入标准：①具有完整临床和病理信息的患者；②具有术前盆腔MRI平扫+增强图像，包括常规MRI、DWI 和DCE-MRI；③病灶在DWI 上显示弥散受限，即在DWI（b=800 s/mm2）上信号高于正常子宫肌层，在ADC 图上信号低于正常子宫肌层；④多个病灶时选择弥散受限最明显的肿块进行分析。排除标准：①临床病理信息不完整（n=144）；②肿瘤在DWI上未见明显弥散受限，在ADC图上信号等于或高于子宫肌层（n=459）；③MRI 序列不完整（n=125）。最终纳入68 例在DWI 上表现为弥散受限的子宫间叶性肿瘤患者，年龄19～69岁。

1.2 方法

1.2.1 磁共振检查

采用3.0TMR 扫描仪（MagnetomTrioTim，德国西门子公司）和16 通道盆腔相控阵线圈。图像序列：轴位T2WI（TR/TE 4 330/129 ms，FOV 250×250 mm2，层厚3.0 mm），矢状位T2WI（TR/TE 4 000/129 ms，FOV 250×250 mm2，层厚3.0 mm），弥散加权序列（TR/TE 6 800/98 ms，FOV 250×250 mm2，层厚3.0 mm，b=0，400，800，1 600 s/mm2），以及DCE-MRI 扫描（TR/TE 5.32/1.81 ms，FOV 250×250 mm2，层厚3.0 mm，翻转角度15°，层数30，周期25，时间4 min）。使用流速为3 mL/s 的自动注射器系统。ADC 图由0 和800 s/mm2的b值自动生成［20］。

1.2.2 图像处理和分析

用FireVoxel软件处理DWI图像，逐层手动勾画病灶感兴趣区（region of interest，ROI）并注意尽量避开肿瘤的囊变坏死区域，囊变坏死区域定义为在T2WI上表现为明显高信号并且在DCE-MRI上病灶中无强化的区域。由b=0 和800 s/mm2计算出肿瘤ADC值［18］以及其直方图参数（平均值、中位数、10%、25%、75%和90%值）。DCE-MRI图像后处理在血流动力学软件Omnikinetics（GEHealthcare 公司，美国）上进行。选择Extended Tofts 模型计算患者的定量灌注参数：容量转运常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外间隙容积分数（Ve）和血管间隙容积分数（Vp）以及各参数的直方图参数（平均值、中位数、10%、25%、75%和90%值），模型的子宫动脉的ROI由腹主动脉取代，ROI 置于双侧髂总动脉分叉上方1 cm处的腹主动脉内，拟合出腹主动脉内的对比剂时间-浓度曲线作为子宫的血管输入函数［22］。逐层手动勾画病灶ROI 以尽可能覆盖整个肿瘤，并除外囊变坏死区。在轴位或矢状位T2WI肿瘤最大截面上测量肿瘤的最大径。在T2WI图像上肿瘤最大层面病灶的实性部分测量肿瘤T2信号强度，并在正常子宫肌层测量肌层T2信号强度以作对比，分别在肿瘤和正常肌层选择3 个区域用固定大小ROI（直径为1 cm的圆形区域）进行测量并计算其平均值。2名具有5年和8年盆腔影像诊断经验的放射科医生对图像进行评估。2 位观察者对术后病理均不知情。使用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）评估观察者间的一致性，ICC值高于0.8的参数纳入进一步分析。最终纳入研究的参数均用2名观察者所得测量结果的平均值进行分析。

1.2.3 病理诊断

病理诊断由2位经验丰富的病理学专家严格按照2020年第5版WHO子宫体肿瘤分类进行诊断［1］，有分歧时2 人进行讨论，最终获得一致结论。本次研究纳入研究的病灶均属于子宫间叶性肿瘤。

1.3 统计学方法

采用SPSS25.0 进行统计分析，t检验、Mann-WhitneyU检验用于分析组间连续变量差异，卡方检验用于分析组间分类变量差异，P＜0.05（双侧）被认为差异具有统计学意义。选出具有统计学意义的参数，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并计算各参数的cutoff 值、灵敏度、特异度和曲线下面积（area under the curve，AUC）以评估诊断性能。

2 结果

2.1 患者一般资料

共纳入68例患者，根据WHO子宫体肿瘤分标准类，STUMP/恶性组23例，肿瘤病理类型为平滑肌肉瘤12 例（52.2%），子宫内膜间质肉瘤6 例（26.1%），STUMP 3 例（13.0%），未分化肉瘤2 例（8.7%）；非恶性组45 例，肿瘤病理类型为富细胞平滑肌瘤28 例（62.2%），普通平滑肌瘤17例（37.8%）。典型病例影像资料见图1～3。

图1 36岁女性，普通平滑肌瘤（白色箭头和黑色箭头），属于非恶性组Figure 1 Thirty-six-year-old woman with common leiomyomas（white arrow and black arrow），belonging to the nonmalignant group

图2 33岁女性，富细胞平滑肌瘤（白色箭头和黑色箭头），属于非恶性组Figure 2 Thirty-three-year-old woman with cellular leiomyoma（white arrow and black arrow），belonging to the nonmalignant group

图3 69岁女性，子宫平滑肌肉瘤（白色箭头和黑色箭头），属于STUMP/恶性组Figure 3 Sixty-nine-year-old woman with leiomyosarcoma（white arrow and black arrow），belonging to the STUMP or malignant group

非恶性组患者平均年龄稍低于STUMP/恶性组患者，但差异无统计学意义（P=0.058，表1）。STUMP/恶性组和非恶性组之间的肿瘤最大径没有显著差异（P=0.871），肿瘤T2信号强度/肌层T2信号强度也没有显著差异（P=0.102）。在非恶性组内，年龄、肿瘤最大径以及肿瘤T2 信号强度/肌层T2 信号强度在普通平滑肌瘤和富细胞平滑肌瘤间差异无统计学意义（表2）。

2.2 ADC和DCE-MRI参数

本研究ADC 和DCE-MRI 的直方图参数ICC 值均高于0.8，参数均纳入进一步分析。STUMP/恶性组的ADC中位数和ADC平均值均显著低于非恶性组（P＜0.001，表1），其余ADC 参数差异无统计学意义。STUMP/恶性组的Ve中位数和Ve平均值均显著低于非恶性组（P＜0.05，表1），其余参数差异无统计学意义。在非恶性组内，富细胞平滑肌瘤和弥散受限的普通平滑肌瘤的ADC参数没有显著差异，普通平滑肌瘤中的Ve各参数显著高于富细胞平滑肌瘤而Vp平均值显著低于富细胞平滑肌瘤（表2）。

表1 非恶性组与STUMP/恶性组MRI参数比较Table 1 MRI parameters comparison between nonmalignant and STUMP or malignant groups（）

表1 非恶性组与STUMP/恶性组MRI参数比较Table 1 MRI parameters comparison between nonmalignant and STUMP or malignant groups（）

表2 普通平滑肌瘤与富细胞平滑肌瘤的特征比较Table 2 Features comparison between common leiomyomas and cellular leiomyomas（）

表2 普通平滑肌瘤与富细胞平滑肌瘤的特征比较Table 2 Features comparison between common leiomyomas and cellular leiomyomas（）

2.3 各参数鉴别子宫间叶性肿瘤的诊断效能

囊变和坏死的发生率在STUMP/恶性组显著高于非恶性组（34.8%vs.8.9%，P=0.016），但鉴别良恶性的效能一般（AUC=0.621，95%CI：0.475～0.767）。

ADC中位数是区分STUMP/恶性组与非恶性组最有效的ADC 参数，AUC=0.795，cutoff 值为1.31×10-3mm2/s（灵敏度73.9%，特异度70.5%，表3，图4）。但ADC 参数区分富细胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤的效能低（AUC=0.40～0.55）。

DCE-MRI 参数在鉴别STUMP/恶性组与非恶性组的效能一般（AUC=0.510～0.713），其中Ve中位数预测效能最好，AUC=0.713，cutoff 值为0.405（灵敏度78.6%，特异度63.6%，表3，图4）。DCE-MRI参数中Ve各值区分富细胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤效能较好（AUC=0.717～0.791），其中Ve10%最好，AUC=0.791，cutoff 值为0.377（灵敏度63.6%，特异度88.2%，图5）。

图4 ADC中位数（蓝色）、Ve中位数（绿色）和有无囊变坏死（橙色）区分STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤和平滑肌瘤的ROC曲线Figure 4 ROC curves of ADCmedian（blue），Vemedian（green）and with or without cystic necrosis（orange）in distinguishing STUMP or malignant uterine mesenchymal tumours and leiomyomas

图5 Ve10%区分富细胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤的ROC曲线（AUC=0.791）Figure 5 ROC curves of Ve10% in distinguishing cellular leiomyomas from common leiomyomas（AUC=0.791）

表3 MRI特征及参数在区分STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤与平滑肌瘤以及富细胞平滑肌瘤与普通平滑肌瘤中的效能Table 3 Effectiveness of MRI parameters and features in distinguishing STUMP or malignant uterine mesenchymal tumours from leiomyomas and cellular leiomyomas from common leiomyomas

ADC中位数+Ve中位数可显著提高STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤与弥散受限的平滑肌瘤的鉴别效能（AUC=0.850，灵敏度85.7%，特异度75.0%，图6）。ADC中位数+Ve中位数+有无囊变坏死三者联合可得到更高的预测效能（AUC=0.883，灵敏度82.1%，特异度81.0%，图6），但与ADC中位数+Ve中位数相比AUC无显著差异（P=0.362）。

图6 ADC中位数+Ve中位数（蓝色）和ADC中位数+Ve中位数+有无囊变坏死（红色）区分STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤和平滑肌瘤的ROC 曲线Figure 6 ROC curves of ADCmedian+Vemedian(blue),ADCmedian+Vemedian+with or without cystic necrosis (red) in distinguishing STUMP or malignant uterine mesenchymal tumours and leiomyomas

3 讨论

本研究评估了多参数MRI 特征在鉴别诊断STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤和弥散受限的子宫肌瘤的诊断效能，发现在常规MRI特征中，囊变坏死在区分STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤与弥散受限的平滑肌瘤中有统计学意义，直方图参数分析显示ADC中位数是鉴别的最有效参数，Ve中位数、ADC中位数和有无囊变坏死的联合可以进一步提高诊断的准确性。此外，Ve10%是区分富细胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤的有效参数。

在本研究中，弥散受限的非恶性子宫平滑肌瘤主要包括富细胞肌瘤和一部分普通肌瘤。富细胞子宫肌瘤被认为是一种交界性肿瘤［4］，在病理上表现为细胞排列紊乱、细胞代谢活跃并且存在一定程度的不成熟分化，相对于恶性子宫间叶性肿瘤，富细胞肌瘤并不需要双侧附件切除及淋巴结清扫，因此，术前准确鉴别恶性子宫间叶性肿瘤以及富细胞肌瘤，进而选择合适的治疗方式和避免术后并发症具有重要意义。既往研究大多集中在恶性子宫间叶性肿瘤和普通型平滑肌瘤的鉴别，少有鉴别恶性子宫间叶性肿瘤与弥散受限的富细胞肌瘤/平滑肌瘤的文献报道。MRI在子宫间叶性肿瘤术前诊断及鉴别诊断中具有重要价值［11］。Gerges等［16］曾报道子宫肌瘤的T2 信号强度明显低于恶性子宫间叶性肿瘤，但本研究中肿瘤与肌层T2信号强度比值并未显示出显著的组间差异。由于细胞密度增高等组织病理学特征可能导致T2WI 上病灶信号增高［23］，恶性肿瘤、富细胞肌瘤均有此特征，而本研究包括28个富细胞平滑肌瘤，因此恶性组和非恶性组在T2WI上信号增高的重叠是不可避免的。此外，本研究显示STUMP/恶性组中囊变和坏死的发生率显著高于非恶性组，囊变坏死的存在可能提示恶性肿瘤的快速生长和异质性。

ADC 值已广泛用于预测恶性肿瘤，Xie 等［24］报道基于ADC图的放射组学分析在鉴别良恶性子宫间叶性肿瘤上可获得良好的诊断效果，AUC 为0.830。在DWI上，细胞密度增高会限制水分子的扩散并使ADC值减低［20］，大多数子宫肌瘤可以通过DWI序列无弥散受限诊断为非恶性，而本研究中的病灶在DWI上均显示弥散受限，这些子宫间叶性肿瘤是影像鉴别诊断最困难的部分。本文结果表明，ADC中位数在鉴别STUMP/恶性组与非恶性组的诊断能力可达到0.795，可见虽然在DWI 上均显示弥散受限，恶性肿瘤中的细胞密度和异质性仍高于非恶性肿瘤。DCE-MRI 用于鉴别STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤与肌瘤的研究较少。以往研究表明，Ve与细胞密度、微血管密度、细胞增殖等密切相关［25-26］，低Ve值可能表明肿瘤细胞排列密集、微血管数量增多、细胞间隙减小。本研究显示，与平滑肌瘤相比，STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤的Ve显著降低，提示恶性肿瘤的高细胞密度和快速生长。我们将ADC中位数和Ve中位数联合，从病灶的细胞密度和微环境方面对肿瘤的生长情况进行分析，进一步联合常规MR特征，更全面体现了STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤相对于平滑肌瘤的异质性生长。

子宫普通型平滑肌瘤可以选择子宫肌瘤挖除术、子宫动脉栓塞以及其他保守治疗方式等［2］。由于富细胞平滑肌瘤挖除术后的高复发率，部分学者将富细胞平滑肌瘤归类为交界性肿瘤［3，27］，在无须保留生育功能的患者中推荐子宫切除。因此，区分富细胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤也很重要。郑静等［28］曾报道DCE-MRI 参数在区分平滑肌瘤的亚型方面是有意义的，尤其是Ktrans值，而富细胞平滑肌瘤的Ve值略低于普通型平滑肌瘤，无显著差异。然而，本文结果显示DWI上均表现为弥散受限的富细胞平滑肌瘤和普通型平滑肌瘤之间的Ve和Vp平均值存在显著差异，尤其是Ve10%（AUC=0.791，P=0.003）。在直方图参数分析中，Ve10%往往代表肿瘤中异质性最高的部分，Ve10%较低提示富细胞平滑肌瘤中较高的细胞密度和增殖性导致细胞外间隙减小，表明虽然在弥散序列上均表现为弥散受限，富于细胞平滑肌的细胞密度和增殖性最高的部分仍然高于普通肌瘤。有研究表明高级别胶质瘤具有高Vp值［29］，高Vp值可能与肿瘤中微血管生成密度增高相关，提示富细胞平滑肌瘤中微血管生成高于弥散受限的普通型平滑肌瘤。

本研究有几个局限性：①由于恶性子宫间叶性肿瘤的低发病率，我们的样本量有限，但这是据我们所知的文献中样本量较大的研究之一；②由于样本量有限，没有使用纹理分析、放射组学分析或机器学习，将继续扩大样本量，探索这些更先进的方法是否能够进一步提高诊断效能；③本研究是单中心回顾性研究，在未来的研究中，尚需要收集更多的病例，本结果尚需要在其他医学中心得到证实。

综上，Ve中位数、ADC中位数、有无囊变坏死联合在区分STUMP/恶性子宫间叶性肿瘤与弥散受限的平滑肌瘤方面具有较好的诊断能力。此外，Ve10%是区分富细胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤的有效参数。