帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及对肿瘤标志物及胃肠道反应的影响

江恕, 李承慧, 谢黎黎, 王爱娟

肺癌是临床常见的恶性肿瘤。非小细胞肺癌(non small-cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要类型,约占肺癌的85%[1-2]。多数NSCLC在确诊时已发展为中晚期,无法行根治术,且多发生远处转移,继续行化疗通常难以改善患者预后[3]。近年来,免疫治疗逐渐成为肿瘤研究热点,解除免疫逃逸为改善肿瘤预后提供了新的希望。免疫抑制性分子程序性死亡受体1/配体1(programmed death 1/programmed death molecule ligand 1,PD-1/PD-L1)通路是肿瘤细胞免疫逃逸的主要机制之一,PD-L1通过结合T细胞表面的PD-1抑制T细胞对肿瘤的杀伤力[4]。随着对PD-1/PD-L1通路研究的持续深入,针对该通路的治疗性抗体也逐渐应用于临床,在前列腺癌、皮肤癌中的疗效良好[5-6]。关于PD-1/PD-L1免疫治疗引发的胃肠道反应的研究较少,帕博利珠单抗是在2018年7月25日由中国食品药品监督管理总局批准的PD-1抑制剂。本研究选取82例晚期NSCLC患者,观察帕博利珠单抗联合化疗对其临床疗效、肿瘤标志物及胃肠道反应的影响。报道如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年6月至2021年10月安徽医科大学安庆医学中心/安庆市立医院收治的晚期NSCLC患者82例,与患者谈话后,尊患者的选择,分为化疗组、联合组,各41例。化疗组男25例,女16例;年龄45～76岁,平均(62.57±7.39)岁;体质量指数(body mass index,BMI)20.81～30.14 kg/m2,平均(23.07±0.42)kg/m2;TNM分期Ⅲb期10例,Ⅳ期31例;肿瘤类型鳞癌12例,腺癌29例;PD-L1阳性27例。联合组男27例,女14例;年龄46～74岁,平均(62.34±7.21)岁;BMI 20.71～30.09 kg/m2,平均(23.11±0.39)kg/m2;TNM分期Ⅲb期12例,Ⅳ期29例;肿瘤类型鳞癌11例,腺癌30例;PD-L1阳性29例。两组性别、年龄、BMI、TNM分期、肿瘤类型及PD-L1阳性比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准,患者及家属自愿参与。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准:①符合晚期NSCLC诊断标准,经细胞学或病理学证实,病理学分类为腺癌;②美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)评分≤2分,体能健康状况Karnofsky评分≥70分;③治疗前后影像学资料完整可用于评价疗效。

排除标准:①合并肝病、肾病等器官疾病;②合并其他恶性肿瘤;③预计生存时间<3个月;④化疗禁忌症者;⑤需服用≥10 mg/d的激素类药物或免疫抑制药物;⑥合并精神疾病,无法配合治疗;⑦中途放弃治疗。

1.3 方法

化疗组采用培美曲塞联合顺铂治疗。化疗前1周每日口服叶酸400 μg,肌内注射1次维生素B121 000 μg。化疗前1 d、化疗当天及第2天口服地塞米松4 mg,2次/d。治疗中根据病情辅助采用粒细胞集落刺激因子、抗感染及止吐等对症支持治疗方式。第1天,培美曲塞(南京先声东元制药有限公司;国药准字H20133216)500 mg/m2,静脉滴注;第1～5天,顺铂(江苏豪森药业集团有限公司;国药准字H20010743)20 mg/m2,静脉滴注。1个疗程为21 d,共6个疗程。

联合组在化疗组基础上联用帕博利珠单抗治疗。化疗第1天静脉滴注帕博利珠单抗(Merck Sharp &Dohme Corp.,a subsidiary of Merck &Co生产,批准文号:S20180019)200 mg。两组均治疗至出现疾病进展或产生不可接受的毒性反应。

1.4 研究指标

1.4.1 临床疗效 治疗2个疗程后根据RECIST 1.1实体肿瘤疗评价标准评估化疗效果[7]。完全缓解:靶病灶均消失,靶结节及非靶结节均无病理意义(短径<10 mm);部分缓解:可测量靶病灶直径总和缩小程度超过30%;进展:可测量靶病灶直径总和增大超过20%,或出现任一可测量新病灶;稳定:病灶缩小未达到部分缓解标准,增大未达到进展标准。总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。

1.4.2 肿瘤标志物 采集患者空腹静脉血5 ml,低温离心15 min(3 000 r/min,r=8 cm),取上清,采用化学发光免疫分析法检测血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、鳞状细胞癌相关抗原(squamous cell carcinoma-antigen,SCC-Ag)、细胞角蛋白19血清片段21-1(cytokeratin 19 fragments antigen 21-1,CYFRA21-1)水平,试剂盒购自四川迈克生物科技股份有限公司。

1.4.3 胃肠道反应 根据美国国立癌症研究所指定的通用毒性标准(national cancer institute common toxicity events,NCI-CTC)进行评价恶心、呕吐及食欲降低等胃肠道反应严重程度[8]。

1.4.4 随访 随访至2022年10月,统计患者生存情况。

1.5 统计学检验

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

与化疗组比较,联合组临床总有效率升高(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者肿瘤标志物比较

治疗前,化疗组、联合组血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后组内比较,化疗组、联合组血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平均降低,组间比较,联合组血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平低于化疗组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者胃肠道反应比较

化疗组、联合组胃肠道反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者胃肠道反应发生率比较[n(%)]

2.4 两组患者随访结果

随访至2022年10月,化疗组的中位生存时间为8个月(95%CI:6.416～9.584),联合组的中位生存时间为12个月。Log-rank检验显示,两组生存率差异有统计学意义(χ2=20.606,P<0.001)。见图1。

图1 两组患者生存率的Kaplan-Meier曲线比较

3 讨论

细胞免疫治疗已成为晚期NSCLC重要治疗方案之一,通过激活自身免疫系统提升免疫内环境稳定状态,改善远期抗癌效果,PD-1/PD-L1免疫治疗是主要方案之一[9]。基础动物实验表明,在治疗晚期肿瘤时应用免疫逃逸相关通路抑制剂获取了较为满意的效果[10]。PD-1属于Ⅰ型跨膜蛋白,主要表达于活化的免疫细胞上,PD-L1是其主要配体,PD-1与PD-L1结合后可导致信号级联反应,促进激活的T细胞凋亡,以达到免疫耐受的目的[11]。肿瘤的发生实质是细胞突变所致,免疫系统可识别肿瘤特异性抗原并激活T细胞介导的免疫反应。肿瘤细胞上调PD-1水平,与PD-L1结合是肿瘤细胞免疫逃逸的重要机制。

CEA属细胞黏附分子免疫球蛋白超家族同型黏附分析,在评估肺癌预后时具有较高效能[12]。SCC-Ag是一种自肿瘤相关抗原TA4中提取的糖蛋白片段,表达于食管、肺及肾等上皮细胞癌胞质中,是高特异度标志物,可有效监测临床疗效[13]。CYFRA21-1是分布于肺泡、支气管树等上皮细胞胞质中的细胞角蛋白片段,在来源于上皮组织的肿瘤如肺癌中表达明显升高。本研究结果显示,联合组临床总有效率高于化疗组,血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平低于化疗组,且随访结果优于化疗组,提示在化疗基础上联合帕博利珠单抗可有效改善近期疗效、降低肿瘤标志物水平,并延长患者生存期。帕博利珠单抗是一种人免疫球蛋白G4单克隆抗体,其作为PD-1/PD-L1抑制剂可阻断PD-1与PD-L1结合,调节机体免疫应答,恢复抗肿瘤T细胞应答能力,增强其抗肿瘤活性,从而提升患者免疫系统功能。Winer等[14]进行的一项关于帕博利珠单抗治疗转移性三阴性乳腺癌的随机、开放、3期临床试验中,帕博利珠单抗的中位总生存期为10.7个月,表现出良好的抗癌活性。类似结果在Fradet等[15]关于晚期尿路上皮癌、关业兰等[16]关于PD-L1阳性的经治晚期非小细胞肺癌的临床试验中,帕博利珠单抗也显示出较好的疗效。

研究显示,50%的患者发生帕博利珠单抗相关不良反应,其中以消化系统不良反应呕吐、食欲下降等最为常见,但3～4级发生率仅为10%[17]。本研究结果与其相似,两组胃肠道不良反应情况,差异无统计学意义,提示帕博利珠单抗并不会增加患者胃肠道反应。

综上所述,帕博利珠单抗联合化疗可改善晚期NSCLC近期疗效,降低肿瘤标志物水平,延长生存期,且不会明显增加胃肠道反应。